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Myélome multiple : Farydak obtient une AMM européenne

illustrationNovartis annonce la mise à disposition dans le cadre de son AMM européenne de Farydak®, le premier inhibiteur de l’histone désacétylase (HDAC) approuvé dans le traitement du myélome multiple. « Farydak® représente un espoir et une avancée pour les patients atteints de myélome multiple en rechute et/ou réfractaire. Dans cette maladie, il est très fréquent que les patients rechutent ou cessent de répondre aux traitements. Le nouveau mécanisme d’action de Farydak peut augmenter l’efficacité chez les patients dont la maladie continue à progresser malgré plusieurs lignes de traitements », estime le Pr Philippe Moreau (CHU de Nantes).

Le myélome multiple, une hémopathie de pronostic sombre

Le myélome multiple est une hémopathie maligne caractérisée par la prolifération excessive dans la moelle osseuse des plasmocytes. C’est une pathologie grave qui engage le pronostic vital des patients. Dans son rapport sur la situation du cancer en France en 2012, l’Institut National du Cancer estime le nombre de patients atteints de myélome multiple à environ 29 200 (3) et le nombre annuel de cas incidents à près de 5 000, représentant moins de 2% de l’incidence des cancers (4).

L’âge moyen du diagnostic est de 70 ans chez l’homme et 74 ans chez la femme (4). Cette maladie peut également toucher des personnes plus jeunes, puisque près de 3% des cas sont diagnostiqués avant 40 ans (4). Pour les personnes qui vivent avec un myélome multiple, le poids des symptômes et des complications est très lourd, entrainant des répercussions importantes sur la qualité de vie.

Environ 3 000 patients en décèdent chaque année en France (5). La survie nette à 5 ans des patients diagnostiqués entre 1989 et 2004  est de 41% pour les hommes et de 40% pour les femmes (3).

Compte tenu des différentes voies de signalisation impliquées dans cette pathologie, la majorité des patients va évoluer par rechutes successives, nécessitant alors de modifier la stratégie thérapeutique.  Pour obtenir le meilleur bénéfice de chacun des agents médicamenteux et optimiser ainsi la stratégie thérapeutique en première rechute, le changement d’agent thérapeutique est à privilégier dans la majorité des cas(6). Si les traitements de première ligne sont aujourd’hui, en France, bien définis, les options thérapeutiques après la première rechute sont en revanche nombreuses et non consensuelles (6).

Les patients en rechute d’un premier traitement présentent un pronostic péjoratif (7). Ceux résistants au bortézomib ont un pronostic encore plus sombre avec une survie médiane de 11 mois(7).

Même si la survie des patients s’est améliorée au cours de la dernière décennie grâce à l’arrivée des médicaments immuno-modulateurs et du bortézomib (inhibiteur de protéasome), de nouvelles thérapies sont nécessaires pour mieux contrôler cette maladie qui reste incurable(7).

 

Farydak®, premier inhibiteur de l’histone désacétylase (HDAC) approuvé dans son indication

 

Un mécanisme d’action innovant

Farydak® est le premier inhibiteur de l’histone désacétylase (HDAC). In vitro, il a provoqué l’accumulation des histones acétylées et d’autres protéines, induisant un arrêt du cycle cellulaire et/ou l’apoptose de quelques cellules transformées. Le panobinostat montre davantage de cytotoxicité sur les cellules tumorales par rapport aux cellules normales (1). Il pourrait contribuer à restaurer des fonctions clés des cellules par une activité épigénétique (2).

Une efficacité clinique prouvée chez les patients atteints d’un myélome multiple en rechute et/ou réfractaire

L’étude pivot de phase III PANORAMA-1 a démontré la supériorité d’efficacité de l’association de Farydak®à l’un des principaux schémas thérapeutiques actuellement prescrits, associant le bortézomib à la dexaméthasone, chez les patients atteints d’un myélome multiple en rechute et/ou réfractaire ayant reçu au moins 2 lignes de traitement antérieur incluant du bortézomib et un « IMiD » (agent immuno-modulateur).

 
Protocole de l’étude PANORAMA 1(8)

L’autorisation de mise sur le marché de Farydak® repose sur les résultats d’efficacité et de tolérance de l’étude PANORAMA 1 de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle. Son objectif était de comparer l’association du Farydak® (panobinostat), du bortézomib et de la dexaméthasone, avec l’association placebo,  bortézomib et  dexaméthasone chez des patients atteints d’un myélome multiple en rechute et/ou réfractaires. Elle a été réalisée chez 768 patients adultes de 18 ans ou plus entre janvier 2010 et février 2012, dans 215 centres à travers 34 pays. C’est la plus vaste étude ayant permis l’enregistrement d’un traitement du myélome multiple réalisée à ce jour.

Le critère principal était la survie sans progression (SSP).  Les critères secondaires de l’étude incluaient la survie globale, la réponse globale et la durée de la réponse au traitement.

 

Efficacité dans la population générale de l’étude

Dans la population générale de 768 patients atteints d’un myélome multiple en rechute ou en rechute et réfractaire, après 1 à 3 lignes de traitement, la survie sans progression (SSP) était significativement plus longue dans le groupe panobinostat  bortézomib dexaméthasone que dans le groupe placebo  bortézomib dexaméthasone, passant de 8,1 (IC 95% : 7,6-9,2) à 12 mois (IC 95% : 10,3-12,9). Soit 3,9 mois de plus que dans le groupe placebo (HR = 0,63, IC 95% : 0,52-0,76 ; p<0,0001), avec une durée médiane de 5 mois de traitement(1,8).

La supériorité d’efficacité du panobinostat a également été démontrée sur le taux de réponse complète et presque complète. Dans le groupe panobinostat, 107 patients (27,6%, IC 95% : 23,2-32,4) avaient une réponse quasi-complète complète comparé à 60 patients (15,7%, IC 95% : 12,2-19,8) dans le groupe placebo) (8).

 

Efficacité dans le sous-groupe de l'AMM : patients ayant reçus au moins 2 lignes de traitements antérieurs incluant le bortézomib et un « IMiD » (1)

Dans le sous-groupe prédéfini de patients traités antérieurement par bortézomib et un agent immunomodulateur (n=193), 76 % des patients avait reçu au moins deux lignes de traitement antérieurincluant du bortézomib et un IMiD.

Dans ce sous-groupe (n=147), correspondant à l’indication de l’AMM européenne, le profil d’efficacité de Farydak® en association au bortézomib et à la dexaméthasone par rapport au placebo est encore plus favorable. On observe en effet une augmentation statistiquement significative de la survie sans progression (SSP) de 7,8 mois (HR=0,47, IC 95% : 0,31-0,72, p= 0,0003). La survie sans progression (SSP) médiane était en effet de 12,5 mois (IC 95 % : 7,26-14,03) dans le bras panobinostat bortézomib dexaméthasone et de 4,7 mois (IC 95 % : 3,71-6,05) dans le bras placebo bortézomib dexaméthasone.

La durée médiane de traitement était de 4,5 mois dans le bras panobinostat bortézomib dexaméthasone et de 4,8 mois dans le bras placebo bortézomib dexaméthasone. Ces patients avaient reçu en médiane 2 traitements antérieurs.

 
Profil de tolérance

Dans la population générale de l’étude, Les effets indésirables (EI) non hématologiques les plus fréquents étaient : diarrhée, fatigue, nausées et vomissements(1).

Les toxicités hématologiques apparues au cours du traitement ont inclus : thrombopénie, anémie, neutropénie et lymphopénie. La thrombopénie était généralement résolue et le taux de plaquettes revenu au niveau initial avant le début du cycle suivant de 21 jours. Le délai médian avant l’apparition d’une thrombopénie de grades 3-4 était d’un mois et le délai médian de récupération était de 12 jours (1).

Les arrêts de traitement pour EI suspectées d’être liée au produit de l’étude ont été reportés chez 90 (24%) des patients du groupe panobinostat et chez 45 (12%) des patients du groupe placebo. Les EI les plus fréquents ayant mené à un arrêt de traitement ont été, dans le groupe panobinostat : diarrhée (4%) neuropathie périphérique (4%), asthénie (6%), thrombopénie (2%) et pneumonie (1%) ; dans le groupe placebo : fatigue (3%), pneumonie (2%), neuropathie périphérique (2%) et diarrhée (2%) (8).

Bien que davantage d’effets indésirables et d’arrêts de traitement liés au médicament aient été reportés avec l’association panobinostat  bortézomib dexaméthasone par rapport à l’association placebo  bortézomib dexaméthasone, certaines toxicités peuvent être anticipées.

 
Un accès précoce au traitement

Suite aux premiers résultats cliniques, les Autorités de santé françaises ont octroyé à Farydak® des ATU nominatives avant l’obtention de son AMM européenne le 28 aout, suivies d’une ATU de cohorte gratuite à partir du 22 septembre, afin que les patients puissent bénéficier rapidement de ce médicament innovant.

Depuis le 16 novembre, Farydak® est disponible et gratuit en rétrocession au titre de l’article 48, c’est-à-dire à compter de ce jour et  jusqu’à la publication de l’arrêté d’inscription sur les listes des spécialités remboursables aux assurés sociaux et des médicaments agréés à l’usage des collectivités au titre de son AMM
 

 
Farydak® en pratique (1)

 

Indication : Farydak® en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple en rechute et/ou réfractaire ayant déjà reçu au moins deux lignes de traitement antérieur incluant du bortézomib et un agent immunomodulateur.

Présentation : gélules de 10mg, 15 mg et 20 mg

Posologie : la dose initiale recommandée de panobinostat est de 20 mg, administrée par voie orale une fois par jour, aux jours 1, 3, 5, 8, 10 et 12 d’un cycle de 21 jours. Ce qui correspond, pour un cycle débutant le lundi, à une prise tous les deux jours sauf le week-end et la troisième semaine du cycle. Les patients doivent être initialement traités pendant huit cycles. Chez les patients présentant un bénéfice clinique, il est recommandé de poursuivre le traitement pendant huit cycles supplémentaires. La durée totale de traitement peut ainsi aller jusqu’à 16 cycles (48 semaines).

Le panobinostat est administré en association avec le bortézomib et la dexaméthasone.

Un carnet d’observance est remis à tous les patients, dans le cadre d’un plan de gestion de risque, pour les accompagner et améliorer leur observance.

 

Références :

(1)           Résumé des caractéristiques du produit Farydak®.

(2)           Atadja et al 2009,  Development of the pan-DAC inhibitor panobinostat (LBH589): Successes and challenges. Cancer Letters 280 (2009) 233–241

(3)           ©Les cancers en France, Les Données, INCa, janvier 2014.Collection Les Données, ouvrage collectif édité par l’INCa, Boulogne-Billancourt, janvier 2015

(4)           ©Comprendre le myélome multiple est coédité par l’INCa et l’AF3M, avec le soutien financier de la Ligue nationale contre le cancer, octobre 2015.

(5)           ©La situation du cancer en France en 2012. Collection état des lieux et des connaissances, ouvrage collectif édité par l’INCa, Boulogne-Billancourt, décembre 2012.

(6)           Hulin C, Roussel M, Karlin L, Benboubker L, Arnulf B, Leleu X. Guide pratique pour le traitement de première rechute du myélome multiple. Hématologie 2014 ; 20 : 208-225. doi : 10.1684/hma.2013.0838

(7)           Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia 2012 ; 26 (1) : 149-57.

(8)           San Miguel J, et al. Randomized Phase 3 Trial of Panobinostat Plus Bortezomib and Dexamethasone Versus Placebo Plus Bortezomib and Dexamethasone in Relapsed or Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. The Lancet Oncology. 2014;15:1195-1206.

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