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MedDay publie les données complètes des études pivots de phase IIb/III MS-SPI/MS-ON avec MD1003 dans la sclérose en plaques à l’AAN

Les études MS-SPI et MS-ON ont testé l’efficacité de MD1003, une biotine brevetée de grade pharmaceutique administrée à une dose de 300 mg par jour dans le traitement de la sclérose en plaques (SEP) et, en particulier, la forme la plus difficile à traiter, la « SEP progressive non active », pour laquelle il n’y a pas de médicament approuvé.

  • Premier médicament capable d’inverser la progression de la maladie chez les patients atteints d’une SEP progressive
  • Les données de la phase de prolongation démontrent une efficacité soutenue jusqu’à 2 ans
  • Les deux études soutiennent l’efficacité, en particulier chez les patients atteints d’une SEP progressive non active
  • Meilleure taille d’effet jamais observée dans cette population
  • Bon profil d’innocuité

MedDay, une société de biotechnologie axée sur le traitement des maladies neurologiques, a annoncé aujourd’hui les résultats complets d’études provenant des essais MS-SPI et MS-ON, y compris les données d’étude de prolongation MS-SPI, qui seront présentées aujourd’hui à l’occasion de l’édition 2016 du Congrès annuel de l’American Academy of Neurology.

Les études MS-SPI et MS-ON ont testé l’efficacité de MD1003, une biotine brevetée de grade pharmaceutique administrée à une dose de 300 mg par jour dans le traitement de la sclérose en plaques (SEP) et, en particulier, la forme la plus difficile à traiter, la « SEP progressive non active », pour laquelle il n’y a pas de médicament approuvé.

Dans l’ensemble, ces données montrent la meilleure taille d’effet jamais observée à ce jour et confirment le bon profil d’innocuité du MD1003.

Commentant les résultats complets des études, le Prof. Ayman Tourbah, chercheur principal des études au département de neurologie du CHU de Reims, en France, a déclaré : « Les résultats complets de l’étude MS-SPI sont particulièrement remarquables. C’est la première fois qu’un médicament inverse la progression de la maladie dans une proportion statistiquement significative des patients. En outre, si nous examinons la variation moyenne de l’échelle EDSS (Expanded Disability Scale), les données se comparent très avantageusement à tous les essais antérieurs qui ont examiné le même critère d’évaluation. Presque aucune progression n’a été observée chez les patients traités avec MD1003 pendant 24 mois et cela n’a jamais été observé auparavant. Lorsque nous comparons ces résultats à d’autres essais portant sur la SEP progressive auxquels ont participé plus de 6 000 patients dans l’ensemble, cette taille d’effet est clairement la meilleure jamais observée. L’essai MS-ON n’a pas réussi à atteindre son objectif principal, mais c’est probablement dû à une majorité de patients présentant la forme rémittente-récurrente de la SEP dans cet essai. En effet, si nous nous concentrons sur les patients avec le phénotype de neuropathie chronique progressive, ils semblent avoir bénéficié du médicament de la même façon que les patients de l’essai MS-SPI. Les résultats de ces deux études sont par conséquent conformes et soulignent le fait que le ciblage des neurones et du métabolisme d’oligodendrocytes représente une approche de thérapie modificatrice prometteuse et nouvelle dans le traitement de la SEP progressive, particulièrement chez les patients avec une forme progressive non-active de la maladie ».

Résultats de l’étude MS-SPI

L’étude MS-SPI a été conçue pour évaluer le potentiel de MD1003 dans l’inversion de la progression de la maladie chez les patients atteints de la SEP progressive non active. Les patients inclus dans cette étude devaient avoir démontré une progression de l’incapacité relative à la maladie au cours des deux années précédentes et sans aucune preuve d’activité inflammatoire. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit MD1003 (n=103) ou un placebo (n=51) pendant 12 mois, suivis d’une phase de prolongation de 12 mois au cours de laquelle tous les patients ont reçu MD1003, mais sans toutefois savoir s’ils avaient reçu le médicament actif au cours de la première phase. Le critère principal d’évaluation était particulièrement délicat, et défini comme la proportion de patients avec soit l’amélioration de l’échelle EDSS ou dans le test de marche chronométrée TW25 (« timed 25-foot walk ») après neuf mois (M9) confirmée à 12 mois (M12), ce qui équivaut à une réversion de la progression.

Le critère principal a été atteint (p=0,0051), avec 12,6 % des patients dans le groupe de traitement par MD1003 montrant une réversion confirmée de la progression à M9 (confirmée à M12), comparativement à aucun cas (0 %) dans le bras de traitement au placebo. Au cours de la phase de prolongation de 12 mois, les patients initialement sur MD1003 présentaient une amélioration soutenue par rapport au début de l’essai, 13,2 % des patients présentant une amélioration à M18 (confirmée à M24) et 15,4 % des patients présentant une amélioration à M24. Lorsque les patients dans le groupe de traitement au placebo sont passés à MD1003 pour la phase de prolongation, la proportion de patients répondeurs a atteint 7,1 % à M18 (confirmée à M24) et 11,9 % à M24, ce qui démontre que le traitement avec MD1003 a inversé la progression chez certains des patients qui sont passés à MD1003.

Le principal critère de jugement était soutenu par la variation moyenne de l’échelle EDSS, par rapport à la valeur de référence de l’ensemble de la population. L’EDSS moyenne a diminué entre M0 et M12 dans le groupe de traitement par MD1003 (-0,03) par rapport à la progression dans le groupe de traitement par placebo ( 0,13, p=0,014). Au cours de la phase de prolongation, les valeurs sont restées relativement constantes par rapport aux valeurs de départ chez les patients maintenus sur MD1003 (de -0,03 à 0,04 à M24), indiquant une efficacité soutenue, tandis que les patients initialement sous placebo ont présenté un arrêt de la progression sur l’échelle EDSS une fois passé à MD1003 (de 0,13 à M12 à 0,15 à M24, par rapport au début de l’étude).

L’efficacité démontrée sur l’échelle EDSS était également soutenue par la moyenne l’échelle d’impression clinique globale de l’évolution (CGI) qui était pire à M12 dans le groupe au placebo par rapport au groupe sous MD1003 (p<0>

Résultats de l’étude MS-ON

L’étude MS-ON visait à déterminer si MD1003 pourrait accélérer le rétablissement après une remise incomplète d’une rechute aiguë et/ou améliorer spécifiquement les patients atteints d’invalidité progressive. À cette fin, l’étude a inclus des patients avec une perte visuelle fixe (≥6 mois) après une névrite optique aiguë dans les trois années précédentes (neuropathie optique chronique non progressive, n=62) avec des patients de SEP présentant une perte visuelle progressive évaluée à deux visites différentes dans les trois années précédentes (neuropathie optique progressive, n=31). La phase contrôlée versus placebo était de 24 semaines (65 patients ont reçu MD1003 et 28 ont reçu un placebo), suivie d’une phase de prolongation de 24 semaines pendant laquelle tous les patients (n=92) ont reçu MD1003. Le critère principal était la variation moyenne par rapport à la valeur initiale de l’acuité visuelle (AV) à un contraste de 100 % à 24 semaines de l’œil choisi (défini comme l’œil avec la pire acuité visuelle et une détérioration aiguë ou progressive dans les trois années antérieures à l’inclusion).

Les résultats définitifs ont démontré que, globalement, les patients qui ont reçu MD1003 ont présenté une amélioration légèrement meilleure par rapport aux patients qui ont reçu le placebo (moyenne de 3,1 lettres dans le groupe sous MD1003 versus 1,8 lettre dans le groupe sous placebo). Toutefois, la différence n’était pas statistiquement significative. Les patients dans les groupes sous MD1003 et sous placebo ont continué de présenter des améliorations au cours de la phase de prolongation (moyenne de 4,25 lettres dans le groupe initialement sous MD1003 versus 4,0 lettres dans le groupe initialement sous placebo passé ensuite sous MD1003).

Des analyses de sous-groupes définies de manière prospective ont identifié que seuls les patients avec une névrite optique progressive peuvent bénéficier de MD1003, tandis qu’aucun effet n’a été observé dans le plus grand sous-groupe de patients avec une névrite non progressive après une rechute. Au cours de la phase contrôlée versus placebo, les patients dans le sous-groupe de névrite optique chronique progressive ayant reçu MD1003 ont présenté des améliorations d’une moyenne de 2,75 lettres, tandis que les patients ayant reçu le placebo connu une dégradation d’une moyenne de -1,45 lettre. Au cours de la phase de prolongation de 24 semaines, les patients qui ont reçu MD1003 ont continué de s’améliorer (pour une moyenne de 4,55 lettres), tandis que ceux qui étaient initialement sous placebo ont connu un arrêt de la dégradation après être passés dans le groupe du médicament actif (moyenne de -1,2 lettre à 48 semaines).

Innocuité

Les conclusions des deux essais MS-SPI et MS-ON montrent que, dans l’ensemble, MD1003 est bien toléré. L’incidence des événements indésirables a été similaire dans les deux groupes dans les deux études. Chez certains patients, des données de laboratoire anormales ont indiqué que MD1003 pourrait avoir une incidence sur les résultats d’immunodosages qui utilisent des substrats et des anticorps biotinylés.

Commentant les résultats de l’étude complète, le professeur Bruce Cree de l’UCSF, États-Unis, chercheur principal dans la prochaine étude américaine portant sur MD1003, a déclaré : « Dans l’ensemble, ces études sont très prometteuses et donnent de l’espoir pour une maladie qui a été jusqu’ici largement intraitable avec des traitements ciblant la neuro-inflammation. Que l’étude de prolongation de l’essai SPI ait montré une apparente durabilité de l’effet suggère qu’une dose élevée de biotine peut avoir des propriétés modificatrices de la maladie, en plus de son rôle proposé dans l’amélioration du métabolisme énergétique. En outre, l’impact positif d’une dose élevée de biotine indique une nouvelle ligne d’enquête dans la compréhension de la pathophysiologie de la SEP progressive ».

Fin

A propos de la sclérose en plaques progressive (SEP)

La SEP est la maladie neurologique incapacitante la plus fréquente chez le jeune adulte, les premiers symptômes se manifestant généralement entre 20 et 40 ans. Dans la majorité (85 %) des cas, les patients connaissent une phase initiale de dysfonctionnement neurologique de type récurrent-rémittent (SEP-RR), qui se transforme généralement en forme progressive secondaire de la maladie (SEP-SP) lors de l’évolution clinique ultérieure. Une fois la phase progressive de la SEP déclarée, les patients connaissent une aggravation progressive du handicap neurologique. La SEP progressive primaire (SEP-PP) caractérisée par une progression dès le début de la maladie est moins fréquente et touche 10 à 15 % des patients. L’évolution de la maladie (SEP-RR ou SEP-SP) peut être subdivisée en forme progressive active ou non-active en fonction de l’existence ou non de l’activité inflammatoire superposée. Les médicaments immunosuppresseurs et immunomodulateurs ont démontré une activité de réduction de la fréquence des rechutes et des lésions du SNC dans la SEP de type récurrent-rémittent. Ces médicaments peuvent également retarder la progression dans le sous-groupe de patients avec une forme progressive active de la SEP. Toutefois, il n’existe actuellement aucun médicament ciblant la SEP progressive non active, qui représente la population la plus grande et la plus difficile à traiter.

Dans la SEP récurrente, les lymphocytes et monocytes du système immunitaire adaptatif périphérique infiltrent le tissu périvasculaire du cerveau et de la moelle épinière, provoquant une inflammation focale pouvant être identifiée sur l’imagerie comme des lésions aiguës renforçant le contraste. La caractéristique histopathologique de ces lésions est une affection des cellules d’oligodendroglie qui enveloppent les axones dans la myéline, la membrane cellulaire qui améliore la résistance électrique et la conduction saltatoire sur l’ensemble du système nerveux. Les axones eux-mêmes sont généralement relativement épargnés. En revanche, la SEP progressive est principalement associée à la dégénérescence axonale progressive, la démyélinisation chronique et, généralement, peu ou pas d’inflammation. Il est considéré que la dégénérescence axonale résulte de l’insuffisance énergétique causée par la démyélinisation chronique et un dysfonctionnement mitochondrial.

A propos de MD1003

Le MD1003 est une biotine brevetée de grade pharmaceutique fortement dosée qui a déjà démontré l’efficacité chez les patients présentant une sclérose en plaques progressive. Le MD1003 dispose d’un mode d’action unique qui agit potentiellement sur deux cibles liées à la SEP progressive : (1) il active le cycle de Krebs, la principale voie de production d’énergie qui protège contre la dégénérescence axonale et (2) il active potentiellement les carboxylases d’acétyle-CoA (ACC1 et ACC2), les enzymes limitantes dans la synthèse des acides gras requise pour la réparation de la myéline. Le médicament est déjà commercialisé dans certains pays européens dans le cadre de programmes d’accès précoce.

A propos de MedDay

MedDay est une société de biotechnologie privée qui développe de nouveaux médicaments pour le traitement des troubles du système nerveux et des maladies neurodégénératives. La société a été fondée en 2011 par le docteur Frédéric Sedel, MD (PDG), et le Dr Guillaume Brion, (Directeur de l’exploitation). Le candidat le plus avancé du pipeline de la société est le MD1003, pour le traitement de la sclérose en plaques progressive primaire et secondaire. Pour de plus amples informations, veuillez consulter le site : www.medday-pharma.com.

Références

Sedel, et al. Mult Scler Relat Disord. 2015 Mar;4(2):159-69

Sedel, et al. Neuropharmacology. 2015 Sep 5. doi: 10.1016/j.neuropharm.2015.08.028.

Peyro Saint Paul L et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2016 Mar;12(3):327-44

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