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Colloque Médecine et Recherche de la Fondation Ipsen de la série Neurosciences : "Macro-rôles pour microARNs dans la vie et la mort des neurones"

La découverte de micro ARN, déjà saluée par le Prix Nobel de médecine remis à Andrew Z. Fire et Craig C. Mello en 2006, a dévoilé une facette spectaculaire des mécanismes réglant l'expression des gènes. Bien que les micro-ARN s’expriment abondamment dans le cerveau, leurs multiples fonctions dans le système nerveux sont peu connues. Mais plusieurs découvertes surprenantes montrent leur rôle régulateur du phénotype neuronal ou sur la formation et la plasticité des synapses. Il semble également que leur dysfonctionnement puisse contribuer de façon significative à la pathogenèse de troubles neurodégénératifs comme la maladie d’Alzheimer ou la maladie de Parkinson. Ce domaine de recherche offre des perspectives prometteuses pour une meilleure compréhension des processus de développement normal et du fonctionnement du système nerveux. Il devrait fournir de nouveaux éclairages sur les mécanismes moléculaires à l’œuvre dans la pathologie cérébrale et, notamment, permettre de mieux comprendre les formes sporadiques d’affections comme la maladie d’Alzheimer et ouvrir la voie à de nouveaux diagnostics et thérapies. Une meilleure compréhension de cette nouvelle branche de la biologie moléculaire est cruciale pour l’ensemble des neurosciences, sur le plan fondamental et clinique.

Le dix-septième Colloque Médecine et Recherche de la Fondation Ipsen dédié aux Neurosciences, intitulé « Macro-rôles pour microARNs dans la vie et la mort des neurones », s’est tenu le 20 avril dernier.

La découverte de micro ARN, déjà saluée par le Prix Nobel de médecine remis à Andrew Z. Fire et Craig C. Mello en 2006, a dévoilé une facette spectaculaire des mécanismes réglant l'expression des gènes. Bien que les micro-ARN s’expriment abondamment dans le cerveau, leurs multiples fonctions dans le système nerveux sont peu connues. Mais plusieurs découvertes surprenantes montrent leur rôle régulateur du phénotype neuronal ou sur la formation et la plasticité des synapses. Il semble également que leur dysfonctionnement puisse contribuer de façon significative à la pathogenèse de troubles neurodégénératifs comme la maladie d’Alzheimer ou la maladie de Parkinson. Ce domaine de recherche offre des perspectives prometteuses pour une meilleure compréhension des processus de développement normal et du fonctionnement du système nerveux. Il devrait fournir de nouveaux éclairages sur les mécanismes moléculaires à l’œuvre dans la pathologie cérébrale et, notamment, permettre de mieux comprendre les formes sporadiques d’affections comme la maladie d’Alzheimer et ouvrir la voie à de nouveaux diagnostics et thérapies. Une meilleure compréhension de cette nouvelle branche de la biologie moléculaire est cruciale pour l’ensemble des neurosciences, sur le plan fondamental et clinique.

Jusqu’à une date récente, la régulation de la synthèse des protéines passait pour relativement simple aux yeux des neurobiologistes. Or, la découverte de petites molécules d’ARN, qui modifient la traduction de l’ARN messager en protéine, a sensiblement compliqué le scénario. Cette régulation de la traduction influe considérablement sur de nombreux aspects de la biologie cellulaire et les petits ARN sont impliqués dans des maladies comme le cancer et les cardiopathies. Les neurobiologistes découvrent qu’ils ne constituent pas seulement des outils sophistiqués pour l’analyse des voies de signalisation et de contrôle intracellulaires, mais qu’ils jouent également un rôle important sur le plan fonctionnel et dans la pathologie.

Le colloque, organisé par Bart de Strooper (Katholieke Universiteit, Louvain, Belgique) et Yves Christen (Fondation Ipsen, Paris, France), a réuni douze éminents chercheurs qui se sont penchés sur les implications de la découverte des petits ARN dans la différenciation neuronale et la plasticité synaptique, ainsi que dans les maladies neuro-dégénératives et psychiatriques.

Selon le scénario classique de la synthèse des protéines, l’ARN messager (ARNm) transcrit l’ADN matrice du gène, puis se fixe au ribosome qui assure sa traduction en chaîne d’acides aminés dont se compose la protéine. La décision de synthétiser ou non une protéine et sa quantité est régulée lors de la transcription par des protéines - les « facteurs de transcription » - qui agissent sur certains sites de chaque gène, (appelés « promoteur » et « répresseur ») non-transcrits par l’ARNm. Depuis 15 ans, ce scénario est devenu beaucoup plus complexe du fait de la découverte de petites molécules d’ARN pouvant interférer dans la deuxième phase de synthèse des protéines : la traduction de l’ARNm en protéines. Deux types de petits ARN ont été décrits : les micro-ARN (micro RNA) et les ARNsi (small interfering RNA). Tout deux agissent sur l’ARNm pour empêcher la synthèse des protéines, mais leurs modes d’action diffèrent quelque peu. L’un et l’autre, l’ARNsi tout particulièrement, sont devenus de puissants outils d’analyse des voies de signalisation intracellulaire en permettant d’inhiber expérimentalement la synthèse d’une protéine donnée.

Ce colloque a essentiellement porté sur l’action des micro-ARN dans le système nerveux. Chaque micro-ARN est codé par son propre gène. Seules quelques centaines de micro-ARN ont été décrits à ce jour, mais leurs effets ne sont pas proportionnels à leur nombre (Kenneth Kosik, University of California, Santa Barbara, États-Unis). Un micro-ARN peut cibler les ARNm codant pour la synthèse de plusieurs protéines. En outre, une fois un micro-ARN fabriqué, il est possible de cibler d’autres protéines en modifiant légèrement sa séquence. Les micro-ARN ciblant généralement les ARNm qui codent pour des facteurs de transcription, leurs effets se répercutent sur la régulation de la transcription génique. Ainsi, ils s’apparenteraient à des réseaux reliant les différentes phases de la régulation génique et seraient susceptibles d’influer sur l’ensemble du génome (Nikolaus Rajewsky, Max-Delbrück-Centrum, Berlin, Allemagne ; Kosik ; David Simon, Harvard Medical School, Boston, États-Unis).

Les micro-ARN sont abondamment exprimés dans le cerveau et, bien que les données concernant leur fonction soient encore rares, leur implication dans le développement et la plasticité du système nerveux ne fait aucun doute (Marika Kapsimali, INSERM U784, Ecole Normale Supérieure, Paris, France). Dans le domaine des cellules souches, les micro-ARN interviennent de façon importante dans la décision de la nouvelle cellule de se différencier ou non et contribuent donc significativement au développement précoce du système nerveux (Simon). En outre, ils pourraient être impliqués dans des voies de régulation complexes lors de la génération de nouveaux neurones dans l’hippocampe de l’adulte (Peng Jin, Whitehead Biomedical Research, Atlanta, États-Unis). Au niveau synaptique, les recherches mettent en évidence la contribution substantielle de certains micro-ARN à l’établissement des connexions et à la morphologie des épines dendritiques, ainsi qu’au maintien de la plasticité synaptique (Kosik ; Simon ; Gerhard Schratt, Universität Heidelberg, Allemagne). Parce qu’ils semblent régulés par l’activité synaptique locale et sont impliqués dans la synthèse des protéines au niveau des synapses individuelles, les micro-ARN assurent un degré de contrôle jusque-là ignoré sur l’apprentissage et la mémoire. De plus, peut-être permettront-ils enfin de comprendre comment les protéines nouvellement synthétisées sont fournies uniquement aux synapses actives (Schratt ; Florence Rage, Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier, UMR 5535 – IFR 24, France).

Du fait de l’importance de leurs actions sur le système nerveux sain, il n’est guère surprenant que les micro-ARN soient également impliqués dans les processus morbides : tumeurs cérébrales (Kosik) ; maladies neuro-dégénératives telles la maladie d’Alzheimer (Sebastien Hébert, Centre de Recherche du CHUQ (CHUL), Québec, Canada et Katholieke Universiteit, Louvain, Belgique), la maladie de Parkinson (Asa Abeliovich, Columbia University, New York, États-Unis), la maladie de Huntington et l’ataxie spino-cérébelleuse (Nancy Bonini, Howard Hughes Medical Institute, Philadelphie, États-Unis), voire des pathologies psychiatriques comme la schizophrénie (Maria Karayiorgou ; Columbia University, New York, États-Unis). La mise en évidence des réseaux moléculaires complexes impliqués est une entreprise longue et ardue sur un cerveau de mammifère, mais l’étude de la mouche drosophile est utilisée avec succès pour déterminer le rôle des micro-ARN dans la maladie de Huntington et l’ataxie spino-cérébelleuse, deux maladies dues à des protéines mutantes, contenant un nombre anormal de glutamines (Bonini). La mouche drosophile se prête également à l’identification rapide de gènes de micro-ARN mutants ayant des conséquences comportementales et pouvant ultérieurement fournir les clés des maladies du système nerveux chez l’homme (Stephen Cohen, University of Singapore, Singapour).

La Fondation Ipsen

Créée en 1983 sous l’égide de la Fondation de France, La Fondation Ipsen a pour vocation de contribuer au développement et à la diffusion des connaissances scientifiques. Inscrite dans la durée, son action vise à favoriser les interactions entre chercheurs et cliniciens. L’ambition de la Fondation Ipsen est d’initier une réflexion sur les grands enjeux scientifiques des années à venir. La Fondation Ipsen a créé un important réseau d’experts scientifiques internationaux qui contribuent depuis de nombreuses années au succès des « Colloques Médecine et Recherche » organisés autour de six grands thèmes : la maladie d’Alzheimer, les neurosciences, la longévité, l’endocrinologie, l’arbre vasculaire et le cancer. En 2007, la Fondation Ipsen a initié trois nouvelles séries de réunions : d’une part une réunion annuelle avec Nature et le Salk Institute « Biological Complexity », d’autre part une série de 4 ateliers annuels avec Nature « Emergence and Convergence », et enfin une série annuelle en partenariat avec Cell et le Massachusetts General Hospital sur le thème « Exciting Biologies ». Depuis sa création, La Fondation Ipsen a organisé plus de 100 congrès internationaux, publié plus de 69 ouvrages par des éditeurs de renom et 205 numéros d’Alzheimer Actualités et décerné plus d’une centaine de prix et de bourses.

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