L’Agence européenne des médicaments, débute l’examen des demandes d’autorisation de mise sur le marché de l’encorafenib et du binimetinib pour le traitement du mélanome avancé porteur d’une mutation BRAF

« Les résultats de l’étude COLUMBUS, notamment pour ce qui concerne la survie sans progression, le taux de réponse objective, l’intensité de dose et la tolérance de l’association, fournissent un ensemble robuste et cohérent de données pour l’évaluation ». « Nous sommes ravis d’annoncer que l’EMA ait commencé l’examen du dossier d’autorisation de mise sur le marché de l’association binimetinib-encorafenib. En cas d’approbation, cette association développée en collaboration avec Array BioPharma pourrait représenter une nouvelle option de traitement importante pour les patients atteints de mélanome avancé et porteur d’une mutation BRAF » a déclaré Frédéric Duchesne, Directeur Général de Pierre Fabre Médicament et Santé.

• En cas d’approbation, l’association binimetinib-encorafenib serait une importante nouvelle option de traitement pour les patients atteints de mélanome avancé, non résécable ou métastatique avec mutation BRAF.
• Les demandes d’autorisation de mise sur le marché s’appuient sur les résultats de l’étude de phase 3 COLUMBUS, qui montrent un gain significatif sur la survie sans progression (PFS) en associant le binimetinib à l’encorafenib, comparé à un traitement par le vemurafenib (14,9 mois versus 7,3 mois).

Les Laboratoires Pierre Fabre, deuxième groupe pharmaceutique privé français, ont annoncé aujourd’hui que l’Agence européenne des médicaments (EMA) avait validé l’examen des demandes d’autorisation de mise sur le marché concernant l’association de deux doses quotidiennes de 45 mg de binimetinib et d’une dose quotidienne de 450 mg d’encorafenib (COMBO450) pour le traitement des patients atteints de mélanome avancé, non résécable ou métastatique avec mutation BRAF. Cette demande s’appuie sur les données de l’étude pivot de phase 3 COLUMBUS, qui montrent que les patients ayant suivi un traitement associant le binimetinib et l’encorafenib présentent une PFS significativement plus longue que ceux traités par le vemurafenib.

« Les résultats de l’étude COLUMBUS, notamment pour ce qui concerne la survie sans progression, le taux de réponse objective, l’intensité de dose et la tolérance de l’association, fournissent un ensemble robuste et cohérent de données pour l’évaluation ». « Nous sommes ravis d’annoncer que l’EMA ait commencé l’examen du dossier d’autorisation de mise sur le marché de l’association binimetinib-encorafenib. En cas d’approbation, cette association développée en collaboration avec Array BioPharma pourrait représenter une nouvelle option de traitement importante pour les patients atteints de mélanome avancé et porteur d’une mutation BRAF » a déclaré Frédéric Duchesne, Directeur Général de Pierre Fabre Médicament et Santé.

Résultats de l’étude COLUMBUS
Les résultats de l’étude COLUMBUS, présentés en 2016 au Congrès annuel de la Society for Melanoma Research, montrent que le traitement par COMBO450 augmente significativement la PFS chez les patients atteints de mélanome avancé porteur d’une mutation BRAF, avec une PFS de 14,9 mois comparé aux 7,3 mois observés avec un traitement par vemurafenib, et qu’il apporte une réduction significative (46 %) du risque de progression de la maladie ou décès [HR 0,54, (IC 95 % 0,41-0,71, P < 0,001)]. Le protocole d’essai prévoyait une analyse principale basée sur une revue centralisée indépendante en aveugle (BICR) des scanners des patients, en parallèle de l’analyse en locale des résultats par les investigateurs.
L’association binimetinib-encorafenib permet également d’obtenir une amélioration du taux de réponse globale (ORR) : (réponse complète  réponse partielle) comparativement au Vemurafenib (63% versus 40%).

Dans cette étude, l’association COMBO450 a été globalement bien tolérée, permettant une dose reçue médiane de 100 % et 99,6 % de la dose recommandée respectivement pour l’encorafenib et le binimetinib, pour une durée médiane de traitement de 51 semaines. Les effets indésirables de grade 3-4 observés chez plus de 5 % des patients traités par COMBO450 ont été une augmentation du taux de gamma-glutamyltransférase (GGT) (9 %), une augmentation du taux de créatine phosphokinase (CPK) dans le sang (7 %), et une hypertension artérielle (6 %). L’incidence d’effets indésirables d’intérêt particulier sélectionnés sur la base des toxicités couramment rapportées avec les traitements inhibiteurs de MEK et BRAF commercialisés, chez les patients ayant reçu l’association COMBO450 a été, tous grades confondus, la suivante : éruption cutanée (23 %), pyrexie (18 %), décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien (13 %) et photosensibilité (5 %). Les résultats complets d’efficacité et de tolérance de la partie 1 de l’étude COLUMBUS ont été présentés pour la première fois en 2016 au Congrès annuel de la Society for Melanoma Research.

À propos de l’étude de phase 3 COLUMBUS
L’essai COLUMBUS (NCT01909453) est une étude de phase 3, internationale, randomisée et ouverte en deux parties destinée à évaluer l’efficacité et la tolérance de l’association binimetinib-encorafenib par rapport à celles du vemurafenib et de l’encorafenib en monothérapie chez 921 patients atteints de mélanome localement avancé non résécable ou métastatique présentant une mutation BRAF V600. Un traitement antérieur par immunothérapie était autorisé. Plus de 200 sites en Amérique du Nord, en Europe, en Amérique du Sud, en Afrique, en Asie et en Australie ont participé à l’étude. Les patients étaient randomisés en deux parties :

• Pour la partie 1, 577 patients ont été répartis de façon aléatoire en trois groupes égaux pour recevoir soit deux doses quotidiennes de 45 mg de binimetinib associées à une dose quotidienne de 450 mg d’encorafenib (COMBO450), soit une dose quotidienne de 300 mg d’encorafenib en monothérapie, soit deux doses quotidiennes de 960 mg de vemurafenib en monothérapie. La dose d’encorafenib dans le traitement par COMBO450 est 50 % plus élevée que la dose maximale tolérée de 300 mg pour l’agent seul. Cette augmentation de la dose d’encorafenib a été rendue possible par l’amélioration de la tolérance au produit lorsqu’il est associé au binimetinib. Le critère d’évaluation principal de l’essai COLUMBUS était la comparaison de la PFS observée avec l’association COMBO450 par rapport à celle obtenue avec le vemurafenib. La détermination de la PFS s’appuie sur l’évaluation de la tumeur (critères RECIST version 1.1) par le biais d’une revue centralisée indépendante et en aveugle (BICR). Les critères d’évaluation secondaires incluent une comparaison de la PFS observée avec l’encorafenib en monothérapie, ainsi qu’une comparaison de la survie globale (OS) observée avec l’association COMBO450 et avec le vemurafenib en monothérapie.
• Pour la partie 2, 344 patients ont été répartis de façon aléatoire en deux groupes à raison de 3 pour 1, pour recevoir soit deux doses quotidiennes de 45 mg de binimetinib associées à une dose quotidienne de 300 mg d’encorafenib, soit une dose quotidienne de 300 mg d’encorafenib en monothérapie. La partie 2 avait pour but de fournir des données supplémentaires afin de faciliter l’évaluation de la contribution du binimetinib dans l’association binimetinib-encorafenib.

À propos du mélanome
Le mélanome métastatique est le cancer de la peau le plus grave et le plus mortel, avec un faible taux de survie [1],[2]. Seulement 20 % environ des patients diagnostiqués à un stade avancé de la maladie survivront au moins cinq ans [1],[2]. Quelque 200 000 nouveaux cas de mélanome sont diagnostiqués chaque année dans le monde, dont la moitié environ présentent une mutation BRAF, qui est une cible particulièrement importante dans le traitement du mélanome métastatique [1],[3],[4].

À propos du binimetinib et de l’encorafenib
MEK et BRAF sont des protéines kinases majeures de la voie de signalisation MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK). Les études montrent que cette voie régule plusieurs activités cellulaires clés comme la prolifération, la différenciation, la survie et l’angiogenèse. Une activation inappropriée des protéines de cette voie a été observée dans de nombreux cancers, notamment le mélanome, le cancer colorectal et le cancer de la thyroïde. Le binimetinib est une petite molécule inhibitrice de MEK et l’encorafenib une petite molécule inhibitrice de BRAF, toutes deux à un stade avancé de développement. Ces 2 molécules ciblent des enzymes clés présents dans cette voie. Le binimetinib et l’encorafenib font actuellement l’objet d’essais cliniques chez des patients atteints d’autres cancers à un stade avancé, notamment l’essai de phase 3 BEACON CRC, qui étudie l’encorafenib en association avec le cetuximab avec ou sans binimetinib chez des patients atteints de cancer colorectal avec mutation BRAF V600E.

Le binimetinib et l’encorafenib sont encore cours d’évaluation clinique et n’ont encore été enregistrés dans aucun pays.

Array BioPharma conserve des droits exclusifs sur le binimetinib et l’encorafenib sur plusieurs marchés majeurs, notamment aux États-Unis, au Canada et en Israël. Array a concédé un droit exclusif de commercialisation des deux molécules à Ono Pharmaceutical au Japon et en Corée du Sud, et à Pierre Fabre dans tous les autres pays, y compris en Europe, en Asie et en Amérique latine.

À propos de Pierre Fabre
Avec une gamme de produits couvrant toute la filière, depuis les médicaments délivrés sur ordonnance et les produits de santé grand public jusqu’à la dermo-cosmétique, Pierre Fabre est le deuxième laboratoire dermo-cosmétique mondial, le deuxième groupe pharmaceutique privé français et le leader français des produits en vente libre dans les pharmacies. Le groupe possède plusieurs marques et franchises mondiales, notamment Eau Thermale Avène, numéro un mondial du marché de la dermo-cosmétique, Klorane, Ducray, René Furterer, A-Derma, Galénic, Elancyl, Naturactive, Pierre Fabre Health Care, Pierre Fabre Oral Care, Pierre Fabre Dermatologie et Pierre Fabre Oncologie.

En 2016, le groupe Pierre Fabre a enregistré un chiffre d’affaires de 2 282 millions d’euros, dont 60 % dérivés de ses activités internationales et 59 % de sa division dermo-cosmétique. Historiquement implanté dans le sud-ouest de la France, Pierre Fabre emploie plus de 13 000 collaborateurs dans le monde entier, possède des filiales et des bureaux dans 47 pays et dispose d’accords de distribution dans plus de 130 pays. En 2016, Pierre Fabre a investi environ 195 millions d’euros dans la R&D, répartis entre l’oncologie, le système nerveux central, la santé grand public, la dermatologie et la dermo-cosmétique.

Pierre Fabre est détenu à 86 % par la Fondation Pierre Fabre, reconnue d’utilité publique, et en second lieu par les collaborateurs de l’entreprise à travers un plan international d’actionnariat du personnel.

L’AFNOR, organisme de certification indépendant, a procédé à l’audit de la politique de responsabilité sociétale du groupe Pierre Fabre et lui a attribué le niveau « exemplaire » selon la norme ISO 26000.

En cas de divergences avec la version traduite en français, c'est la version anglaise de ce communiqué de presse qui fait foi.

Références
[1] Melanoma Skin Cancer. American Cancer Society. Disponible sur : https://www.cancer.org/cancer/melanoma-skin-cancer.html (lien externe). Consulté en juin 2017.
[2] A Snapshot of Melanoma. National Cancer Institute. Disponible sur : https://seer.cancer.gov/statfacts/html/melan.html (lien externe). Consulté en juin 2017.
[3] Globocan 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012. http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx (lien externe). Consulté en juin 2017.
[4] Klein O, Clements A, Menzies AM, et al. BRAF inhibitor activity in V600R metastatic melanoma. European Journal of Cancer. 2013 ; 49(5) :1073-1079.

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