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Shionogi annonce des résultats positifs de l'étude de Phase III sur le céfidérocol chez des adultes atteints de pneumonie nosocomiale causée par des agents pathogènes à Gram-négatifs

illustration"Les données de l'APEKS-NP fournissent des preuves significatives que le céfidérocol peut être une option thérapeutique efficace pour les patients hospitalisés souffrant de pneumonie grave. Dans cet essai, près de 60 pour cent des patients ont été ventilés et environ 33 pour cent ont connu l'échec d'un traitement antérieur", a déclaré le Dr Tsutae "Den" Nagata, directeur médical de Shionogi. "Récemment, plusieurs nouveaux antibiotiques ont été introduits pour traiter certaines infections résistantes au carbapénème, mais ils ne traitent pas tous les pathogènes à Gram négatif résistants. Les cliniciens ont un besoin urgent d'approches thérapeutiques novatrices pour surmonter les mécanismes de résistance multiples qui rendent ces souches si difficiles à traiter."

L'étude APEKS-NP révèle que le céfidérocol a atteint le critère principal de non-infériorité dans la mortalité à 14 jours, toutes causes confondues, comparativement au méropénem à dose élevée

Shionogi & Co, Ltd. (ci-après "Shionogi") annonce les résultats d'APEKS-NP, un essai clinique international de Phase III randomisé, à double insu, évaluant l'efficacité et l'innocuité du céfidérocol, l'antibiotique à l'étude, chez des patients souffrant de pneumonie nosocomiale (NP). Les résultats de l'étude ont montré que le céfidérocol répondait au critère primaire de non-infériorité par rapport au méropénem à dose élevée dans la mortalité toutes causes confondues (MTCC) 14 jours après le début du traitement à l'étude. Le céfidérocol est une céphalosporine sidérophage dotée d'un nouveau mécanisme pour pénétrer la membrane cellulaire externe des pathogènes à Gram négatif, y compris les souches multirésistantes. Les résultats de l'étude clinique APEKS-NP ont été présentés sous forme de présentation orale de dernière minute lors de l'IDWeek™ 2019 à Washington, le jeudi 3 octobre à 14h15 EDT.1

"Les données de l'APEKS-NP fournissent des preuves significatives que le céfidérocol peut être une option thérapeutique efficace pour les patients hospitalisés souffrant de pneumonie grave. Dans cet essai, près de 60 pour cent des patients ont été ventilés et environ 33 pour cent ont connu l'échec d'un traitement antérieur", a déclaré le Dr Tsutae "Den" Nagata, directeur médical de Shionogi. "Récemment, plusieurs nouveaux antibiotiques ont été introduits pour traiter certaines infections résistantes au carbapénème, mais ils ne traitent pas tous les pathogènes à Gram négatif résistants. Les cliniciens ont un besoin urgent d'approches thérapeutiques novatrices pour surmonter les mécanismes de résistance multiples qui rendent ces souches si difficiles à traiter."

Les résultats de l'étude APEKS-NP ont établi que le céfidérocol répondait au critère principal de non-infériorité par rapport au méropénem à dose élevée, perfusé pendant trois heures. Au jour 14, la MTTC au sein de la population en intention de traiter modifiée était de 12,4 % pour le céfidérocol (18/145) et de 11,6 % pour le méropénem à dose élevée (17/146), respectivement (différence : 0,8, IC 95 % : -6,6 ; 8,2). Dans la population microbiologiquement évaluable par protocole, la MTTC était de 12,4 % pour le céfidérocol (13/105) et de 13 % (13/100) pour le méropénem à dose élevée (différence : -0,3, IC 95 % : -9,4, 8,7).1

Le céfidérocol a également répondu aux critères d'évaluation secondaires clés des résultats cliniques et microbiologiques au contrôle de guérison (TOC) et à la MTTC au jour 28 :1

  • Résultats cliniques au TOC : 64,8 % de céfidérocol contre 66,7 % de méropénem à dose élevée (différence : -2,0, IC à 95 % : -12,5 ; 8,5)
  • Éradication microbiologique au TOC : 47,6 % de céfidérocol contre 48 % de méropénem à forte dose (différence : -1,4, IC à 95 % : -13,5 ; 10,7)
  • MTTC à 28 jours : 21,0 % pour le céfidérocol contre 20,5 % pour le méropénem à forte dose (différence : 0,5 ; IC 95 % : -8,7 ; 9,8)

"La résistance au carbapénème est un problème grandissant à travers le monde, avec des infections croissantes dues à des souches résistantes à la plupart ou à la totalité des antibiotiques actuellement disponibles. Les patients atteints d'infections graves causées par des pathogènes à Gram-négatifs résistants font face à un défi des plus préoccupants avec des taux de morbidité et de mortalité élevés. Ces données de Phase III de l'étude APEKS-NP, combinées aux données de notre étude de Phase II de l'étude APEKS-cUTI sur l'infection aggravée des voies urinaires, montrent que le céfidérocol peut aider à combler un besoin médical non satisfait chez des patients atteints d'infections mettant la vie en danger, qui sont dues à des bactéries à Gram négatives mortelles difficiles à traiter", a ajouté le Dr Nagata.

Les résultats d'autres études ont montré que les taux de guérison clinique étaient semblables entre les groupes de traitement dans la population modifiée en intention de traiter pour les principaux agents pathogènes cibles au TOC :

  • Klebsiella pneumoniae : 64,6 % (31/48) de céfidérocol contre 65,9 % (29/44) de méropénem à dose élevée (différence : -1,3, IC 95 % : -20,8 ; 18,1)
  • Escherichia coli : 63,2 % de céfidérocol (12/19) contre 59,1 % (13/22) de méropénem à dose élevée (différence : 4,1, IC 95 % : -25,8 ; 33,9)
  • Pseudomonas aeruginosa : 66,7 % (16/24) de céfidérocol par rapport à 70,8 % de méropénem à dose élevée (17/24) (différence : -4,2, IC 95 % : -30,4 ; 22,0)
  • Acinetobacter baumannii : 52,2 % (12/23) de céfidérocol contre 58,3 % (14/24) de méropénem à dose élevée (différence : -6,2 ; IC à 95 % : -34,5 ; 22,2)

Aucun signe inattendu d'innocuité n'a été observé dans l'étude ; l'incidence des effets indésirables apparus au cours du traitement (EIAT) était semblable dans les deux groupes de traitement :

  • EIAT : 87,8 % (130/148) pour le céfidérocol contre 86,0 % (129/150) pour le méropénem à dose élevée (différence : 1,8, IC à 95 % : -5,8 ; 9,5)
  • EIAT liés au médicament : 9,5 % (14/148) pour le céfidérocol contre 11,3 % (17/150) pour le méropénem à dose élevée (différence : -1,9, IC à 95 % : -8,8 ; 5,1)
  • Effets indésirables graves (EIG) apparus au cours du traitement : 36,5 % (54/148) pour le céfidérocol contre 30,0 % (45/150) pour le méropénem à dose élevée (différence : 6,5, IC à 95 % : -4,2 ; 17,2)
  • EIG liées au médicament : 2,0 % (3/148) pour le céfidérocol contre 3,3 % (5/150) pour le méropénem à dose élevée (différence : -1,3, IC 95 % : -5,0 ; 2,4)
  • Arrêt du traitement en raison des EIAT : 8,1 % (12/148) pour le céfidérocol contre 9,3 % (14/150) pour le méropénem à dose élevée (différence : -1,2, IC à 95 % : -7,6 ; 5,2)
  • Arrêt du traitement en raison des EIAT liés au médicament : 1,4 % (2/148) pour le céfidérocol contre 1,3 % (2/150) pour le méropénem à dose élevée (différence : 0,0, IC 95 % : -2,6 ; 2,6)
  • EIAT entraînant la mort : 26,4 % (39/148) pour le céfidérocol contre 23,3 % (35/150) pour le méropénem à dose élevée (différence : 3,0 ; IC à 95 % : -6,8 ; 12,8)

À propos d'APEKS-NP

APEKS-NP (Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae et Stenotrophomonas maltophilia dans la Nosocomial Pneumonia) était un essai international multicentrique, à double insu, randomisé et de non-infériorité conçu pour évaluer le céfidérocol dans le traitement de la pneumonie nosocomiale, y compris la pneumonie à Gram négatif, la pneumonie à VAP et la pneumonie à HCAP. Les patients ont été répartis au hasard sur une base de 1:1 pour recevoir du céfidérocol administré par perfusion intraveineuse de deux grammes sur une période de trois heures toutes les huit heures ou du méropénem à dose élevée administré par perfusion intraveineuse de deux grammes sur une période de trois heures toutes les huit heures, pendant sept à 14 jours en hôpital. Du linézolide a été administré en plus pendant au moins cinq jours dans les deux bras afin d'assurer une couverture contre la résistance à la méthicilline Staphylococcus aureus (MRSA) et contre les bactéries Gram-positives, dans le groupe du céfidérocol. L'innocuité a fait l'objet d'une enquête jusqu'à 28 jours après la fin du traitement, à moins qu'il n'y ait eu un ou des effets indésirables graves continus.

À propos de l'antibiotique expérimental Cefiderocol-An

Le céfidérocol est une céphalosporine sidérophage dotée d'un nouveau mécanisme pour pénétrer la membrane cellulaire externe des pathogènes à Gram négatif, y compris les souches multirésistantes. Il possède une capacité unique de surmonter les trois principaux mécanismes de résistance au carbapénème (altération du canal porinique, inactivation de la bêta-lactamase et surproduction de la pompe d'efflux). Le céfidérocol se lie au fer ferrique et est activement transporté dans les cellules bactériennes à travers la membrane externe par l'intermédiaire des transporteurs de fer bactériens, qui servent à incorporer cet élément nutritif essentiel aux bactéries.2 De plus, le céfidérocol peut également pénétrer dans les cellules par diffusion passive par les canaux poriniques et est stable contre toutes les classes connues de bêta-lactamases, y compris les métallo- et sérine-bêta-lactamases.3 Ces mécanismes permettent au céfidérocol d'atteindre des concentrations élevées dans l'espace périplasmique où il peut se lier aux récepteurs et inhiber la synthèse de la paroi cellulaire dans les cellules bactériennes.4 Les données d'études de surveillance multinationales du céfidérocol ont démontré une activité in vitro puissante contre un large spectre d'agents pathogènes Gram négatif, y compris les pathogènes résistants au carbapénème Acinetobacter baumannii (A. baumannii), Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), Enterobacterales, et Stenotrophomonas maltophilia (S. maltophilia).5 Le céfidérocol a une faible activité in vitro contre les bactéries Gram-positives ou anaérobies. La signification clinique des données in vitro est inconnue.

Shionogi a soumis une demande de drogue nouvelle à la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. Le céfidérocol a été désigné comme un produit qualifié de lutte contre les maladies infectieuses (QIDP) par la FDA avec la date d'intervention fixée au 14 novembre 2019 en vertu du Prescription Drug User-Fee Act (PDUFA). En outre, Shionogi a également soumis une demande d'autorisation de mise sur le marché du céfidérocol à l'Agence européenne des médicaments et cette demande a été acceptée en mars 2019.6

À propos des infections à Gram négatif

La résistance croissante de nombreuses infections causées par des bactéries à Gram-négatives aux traitements existants, y compris les entérobactéries résistantes au carbapénème et les espèces non fermentescibles telles que le P. aeruginosa, A. baumannii, et S. maltophilia témoigne d'un besoin critique de nouvelles thérapies efficaces.5, 7-10 Il existe un nombre croissant d'agents pathogènes à Gram négatif résistants à de multiples antibiotiques, ce qui les rend difficiles à traiter et entraîne des taux de mortalité élevés.11 Aux États-Unis, au moins deux millions de personnes sont infectées par des bactéries résistantes aux antibiotiques et au moins 23 000 personnes en meurent chaque année.12 Dans l'UE, environ 25 000 patients meurent d'une infection par la bactérie multirésistante sélectionnée.13 L'Organisation mondiale de la santé et les Centers for Disease Control and Prevention ont identifié les souches d'Enterobacterales résistantes au carbapénem, P. aeruginosa, et A. baumannii comme priorité absolue dans la recherche et le développement de nouveaux antibiotiques.7,12

À propos de Shionogi

Shionogi & Co, Ltd. est société pharmaceutique japonaise de premier plan dont l'objectif est d'apporter des bénéfices aux patients grâce à sa philosophie d'entreprise qui consiste à " fournir le meilleur médicament possible pour protéger la santé et le bien-être des patients que nous servons ". La société commercialise actuellement des produits dans plusieurs domaines thérapeutiques, notamment les anti-infectieux, la douleur, les maladies cardiovasculaires et la gastro-entérologie. Notre pipeline est axé sur les maladies infectieuses, la douleur, le SNC et l'oncologie. Pour plus d'informations sur Shionogi & Co. Ltd., visitez le site www.shionogi.co.jp/en. Shionogi B.V. est la filiale européenne de Shionogi & Co. basée à Amsterdam, Pays-Bas. Pour plus d'informations sur Shionogi B.V., veuillez consulter le site http://www.shionogi.eu/

Énoncés prospectifs

Le présent communiqué contient des énoncés prospectifs. Ces déclarations sont fondées sur des attentes à la lumière de l'information actuellement disponible, des hypothèses soumises à des risques et des incertitudes qui pourraient faire en sorte que les résultats réels diffèrent sensiblement de ces déclarations. Les risques et incertitudes comprennent la conjoncture économique générale à l'échelle nationale et internationale, comme la conjoncture générale de l'industrie et du marché, ainsi que les variations des taux d'intérêt et des taux de change. Ces risques et incertitudes s'appliquent particulièrement aux énoncés prospectifs relatifs aux produits. Les risques et incertitudes liés aux produits comprennent, sans toutefois s'y limiter, l'achèvement et l'interruption d'essais cliniques, l'obtention d'approbations réglementaires, les réclamations et les préoccupations concernant l'innocuité et l'efficacité des produits, les progrès technologiques, les résultats défavorables d'importants litiges, les réformes en matière de santé au pays et à l'étranger et les modifications des lois et règlements. De même, pour les produits existants, il existe des risques liés à la fabrication et à la commercialisation, notamment l'incapacité de renforcer la capacité de production pour répondre à la demande, l'indisponibilité des matières premières et l'arrivée de produits concurrents. La société décline toute intention ou obligation de mettre à jour ou de réviser tout énoncé prospectif, que ce soit à la lumière de nouveaux renseignements, d'événements futurs ou autrement.

NP-EU-FDC-0086 - Octobre 2019

Références

  1. Wunderink R, et al. LB4 - Efficacy and Safety of Cefiderocol versus High-Dose Meropenem in Patients with Nosocomial Pneumonia – Résultats d'une étude de Phase 3 randomisée, multicentrique, à double insu et sans infériorité. Présenté à l'ID Week 2019
  2. Ito A, Nishikawa T, Matsumoto S, et al. Siderophore Cephalosporin Cefiderocol Utilizes Ferric Iron Transporter Systems for Antibacterial Activity against Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 2016;60(12):7396−7401.
  3. Ito-Horiyama T, Ishii Y, Ito A, et al. Stability of Novel Siderophore Cephalosporin S-649266 against Clinically Relevant Carbapenemases. Antimicrob Agents Chemother. 2016;60(7):4384−4386.
  4. Tillotson GS. Trojan Horse Antibiotics—A Novel Way to Circumvent Gram-Negative Bacterial Resistance? Infectious Diseases: Research and Treatment. 2016;9:45−52. doi:10.4137/IDRT.S31567
  5. Hackel M, Tsuji M, Yamano Y, et al. In Vitro Activity of the Siderophore Cephalosporin, Cefiderocol, Against a Recent Collection of Clinically Relevant Gram-Negative Bacilli from North America and Europe, Including Carbapenem Non-Susceptible Isolates: The SIDERO-WT-2014 Study. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(9):e00093−17. doi.org/10.1128/AAC.00093-17.
  6. Shionogi & Co, Ltd. Shionogi annonce le dépôt d'une demande d'autorisation de mise sur le marché du céfidérocol. 1er avril 2019. Extrait de http://www.shionogi.co.jp/en/company/news/2019/pmrltj000000418y-att/e_190401_2.pdf.
  7. Organisation mondiale de la santé. Global priority list of antibiotic-resistant bacteria to guide research, discovery, and development of new antibiotics. 27 février 2017. Extrait de https://www.who.int/medicines/publications/global-priority-list-antibiotic-resistant-bacteria/en/.
  8. Diene SM, Rolain JM. Carbapenemase genes and genetic platforms in gram-negative bacilli: Enterobacteriaceae, Pseudomonas and Acinetobacter species. Clin Microbiol Infect 2014; 20:831−38.
  9. Livermore DM. Current epidemiology and growing resistance of gram-negative pathogens. Korean J Intern Med 2012; 27:128−42.
  10. Brooke JS. Stenotrophomonas maltophilia: an emerging global opportunistic pathogen. Clin Microbiol Rev 2012; 25:2−41.
  11. Tangden T, Giske CG. Global dissemination of extensively drug-resistant carbapenemase-producing Enterobacteriaceae: clinical perspectives on detection, treatment and infection control. J Intern Med 2015; 277:501−12.T.
  12. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Antibiotic Resistance Threats in the United States 2013. Extrait de https://www.cdc.gov/drugresistance/pdf/ar-threats-2013-508.pdf.
  13. Centre européen pour la prévention et le contrôle des maladies (ECDC). Technical Report: the bacterial challenge: time to react. 2009. Extrait de
    https://ecdc.europa.eu/sites/portal/files/media/en/publications/Publications/0909_TER_The_Bacterial_Challenge_Time_to_React.pdf.

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