25ème Colloque Médecine et Recherche de La Fondation Ipsen de la série Maladie d’Alzheimer :« Cancer et neurodégénérescence : deux visages d’un même mal »

Tandis que la compréhension des voies métaboliques de contrôle continue à progresser dans le cadre des études sur le cancer, le colloque a rassemblé cette année les experts mondiaux des deux domaines, notamment le Prix Nobel Eric Kandel, pour étudier leurs points communs et examiner comment cette connaissance pourrait être exploitée d’un point de vue thérapeutique. La réunion, qui a eu lieu à Paris le 26 avril 2010, a été organisée par Thomas Curran (The Children’s Hospital of Philadelphia, Philadelphia, USA) et Yves Christen (Fondation Ipsen, Paris, France).

La médecine moderne nous permet d’espérer vivre plus longtemps et en meilleure santé, mais le double spectre du cancer et des maladies neurodégénératives assombrit cette perspective. Ces maladies semblent avoir peu de points communs – le cancer est une pathologie dans laquelle les cellules se divisent hors de tout contrôle, contrairement aux maladies neurodégénératives caractérisées par la mort de neurones différenciés qui ne se divisent plus. Mais plus la connaissance des voies métaboliques de signalisation qui contrôlent la division et la différenciation cellulaires, la plasticité neuronale et la mort cellulaires avance, plus les relations entre ces deux types de pathologies sont évidentes. Nombre des résultats, présentés lors du 25^ème Colloque Médecine et Recherche de la série Maladie d'Alzheimer de la Fondation Ipsen, assurent la perspective de nouvelles voies de traitement des pathologies aussi bien cancéreuses que neurodégénératives. Cette réunion a mis l’accent sur ce point en espérant que la rencontre des deux domaines de recherche, portera ses fruits dans les années à venir.

Tandis que la compréhension des voies métaboliques de contrôle continue à progresser dans le cadre des études sur le cancer, le colloque a rassemblé cette année les experts mondiaux des deux domaines, notamment le Prix Nobel Eric Kandel, pour étudier leurs points communs et examiner comment cette connaissance pourrait être exploitée d’un point de vue thérapeutique. La réunion, qui a eu lieu à Paris le 26 avril 2010, a été organisée par Thomas Curran (The Children’s Hospital of Philadelphia, Philadelphia, USA) et Yves Christen (Fondation Ipsen, Paris, France).

Comme dans nos propres vies, la naissance et la mort constituent deux évènements essentiels dans la vie des cellules qui composent notre corps. Le cycle de vie de la cellule comporte une autre étape importante, sa différenciation, quand elle cesse de se diviser et commence à devenir un type cellulaire spécifique, avec un ensemble défini de fonctions. La division cellulaire, la différenciation et la mort cellulaire – également connue sous le terme d’apoptose – sont des processus complexes, qui doivent être finement régulés, pour s’assurer que les cellules qui naissent ne sont pas trop nombreuses, qu’elles mettent fin aux cellules qui ne parviennent pas à se différencier et empêchent leur mort prématurée. Des réseaux de signaux chimiques réglés avec précision réalisent ces contrôles, et leur dégradation constitue l’un des fondements du cancer et de la neurodégénérescence.

Du fait du caractère parcimonieux de la nature, il n’est pas étonnant de retrouver les mêmes molécules utilisées à des fins différentes dans le contrôle de ces diverses étapes. À titre d’exemple, un ensemble de protéines régule le cycle des évènements qui mène à la division cellulaire. Différents membres de cette famille connus sous le terme de kinases cycline-dépendantes (Cdk), régulent la division de types cellulaires spécifiques (Mariano Barbacid, Centro Nacional Investigaciones Oncologicas, Madrid, Spain). Leur dérégulation, conséquence d’une mutation, peut provoquer un cancer des types cellulaires dans lesquels la Cdk spécifique est active. Cependant, Cdk5 est également présente dans les neurones différenciés, où elle semble être impliquée dans l’interruption de la division des neurones et dans la régulation de la plasticité synaptique et des protéines cytosquelettiques telles que la protéine tau, dont une forme pathologique caractérise certains types de neurodégénérescence (Karl Herrup, Case Western Reserve University, Cleveland, USA). Les neurones du cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer présentent des taux réduits de Cdk5.

Les suppresseurs de tumeurs sont des protéines qui jouent un rôle bien établi dans le cancer. Leur fonction normale est d’empêcher que les cellules deviennent cancéreuses, en inhibant la division cellulaire et en favorisant l’apoptose. De nombreux cancers humains ont perdu la fonction de p53, une protéine essentielle suppresseur de tumeur. Dans les neurones matures, une protéine apparentée, p73, semble nécessaire pour maintenir les cellules en bonne santé (Freda Miller, University of Toronto, Toronto, Canada), et sa perte dans un modèle murin de maladie d'Alzheimer est corrélée avec une mort accrue des neurones. À l’inverse, les taux de p53 sont accrus dans le cerveau des sujets atteints de maladie d’Alzheimer, et la protéine semble être impliquée dans le contrôle du complexe gamma-sécrétase, qui joue un rôle dans le processus de maturation pathogénique de la protéine précurseur de l'amyloïde. De manière impressionnante, la préséniline, une partie du complexe gamma-sécrétase, est réduite dans certaines tumeurs cutanées (Frédéric Checler, Institut de PharmacologieMoléculaire & Cellulaire, UMR6097,Valbonne, France).

Des cancers surviennent bien entendu dans le système nerveux central. Il a notamment été question des tumeurs cérébrales pédiatriques, qui peuvent toucher la totalité du développement d’un enfant, avec des implications familiales et sociales (Curran). Les gènes suppresseurs de tumeurs, qui contribuent au développement neural et à la biologie des cellules souches, ont été impliqués dans la formation de ces tumeurs, ce qui démontre la relation entre les mécanismes cellulaires du développement et ceux provoquant le cancer (Thomas Curran ; Arturo Alvarez-Buylla, Brain Tumor Research Center, UCSF, San Francisco, USA).

Les mutations des gènes ne sont pas les seules modifications qui peuvent affecter la traduction du code génétique en protéines. L’ajout de groupes méthyle à l’ADN empêche la transcription de gènes particuliers, altère la structure de la chromatine (le composé dans lequel est insérée la double hélice d’ADN) et est essentiel au développement de nombreux cancers. Un exemple du rôle de ce type de contrôle dans le système nerveux a été découvert dans la différenciation de nouveaux neurones dépendante de l’activité dans l’hippocampe adulte (Hongjun Song, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, USA). Il existe un autre niveau de contrôle, au moment de la traduction de l’ARN en protéines par les microARN, qui peuvent déterminer, quand un gène est traduit, si des protéines seront produites, et parfois lesquelles. Cartographier la répartition de ces contrôles au travers du génome contribue à une meilleure représentation du réseau des gènes et des protéines impliqué aux différents stades de la vie d’une cellule, dans les cellules saines et malades, à la fois dans le cerveau et dans divers cancers (Robert B. Darnell, The Rockefeller University, New York, USA; Kenneth Kosik, University of California Santa Barbara, Santa Barbara, USA).

Bien que les neurones matures ne se divisent pas (à l’exception de l’ensemble particulier de neurones dans l’hippocampe mentionné ci-dessus) et qu’aucune nouvelle cellule nerveuse n’apparaisse après la naissance, les neurones ont pour caractéristique leur capacité à faire pousser de nouvelles ramifications et à établir de nouvelles connexions synaptiques. De nombreuses voies métaboliques et molécules de signalisation sont impliquées à la fois dans cette plasticité neuronale et dans la différenciation des nouvelles cellules nerveuses de l’embryon. La description de ces voies métaboliques de régulation de la motilité cellulaire et des protéines cytosquelettiques (Alfred Nordheim, University of Tübingen, Tübingen, Germany; Herrup), du développement des synapses (Michael E. Greenberg, Harvard Medical School, Boston, USA) et de la mise en place de la mémoire (Eric Kandel, Columbia University, New York, USA) permet d’établir des liens entre les mécanismes cellulaires du cancer et de la neurodégénérescence.

Une découverte particulièrement surprenante a été la possible implication dans la mémoire à long terme des protéines auto-réplicantes de type prion associées à la maladie de Creutzfeldt-Jacob et à d’autres pathologies similaires (Kandel). Sous leur forme pathologique, les protéines prion adoptent une conformation moléculaire toxique, d’une manière comparable à celle des protéines comportant des répétitions multiples de l’acide aminé glutamine, qui sont à la base de la neurodégénérescence dans la maladie de Huntington et dans l’ataxie spino-cérébelleuse. La dissection des modifications pathologiques provoquées par les répétitions de glutamine apporte un éclairage nouveau sur le processus de la maladie (Harry T. Orr, Institute of Human Genetics, Minneapolis, USA).

La Fondation Ipsen

Créée en 1983 sous l'égide de la Fondation de France, la Fondation Ipsen a pour vocation de contribuer au développement et à la diffusion des connaissances scientifiques. Inscrite dans la durée, l'action de la Fondation Ipsen vise à favoriser les interactions entre chercheurs et cliniciens, échanges indispensables en raison de l'extrême spécialisation de ces professions. L'ambition de la Fondation Ipsen est d'initier une réflexion sur les grands enjeux scientifiques des années à venir. La Fondation a développé un important réseau international d'experts scientifiques qu’elle réunit régulièrement dans le cadre de Colloques Médecine et Recherche, consacrés à six grands thèmes: la maladie d'Alzheimer, les neurosciences, la longévité, l'endocrinologie, l'arbre vasculaire et le cancer. Par ailleurs, en 2007, la Fondation Ipsen a initié trois nouvelles séries de réunions en partenariat: d’une part avec le Salk Institute et la revue Nature sur le thème de la complexité biologique; d’autre part, avec la revue Nature sur le thème « Émergence et Convergence »; et enfin, avec la revue Cell et le Massachusetts General Hospital sur le thème « Exciting Biologies ». Depuis sa création, La Fondation Ipsen a organisé une centaine de conférences internationales, publié plus de 70 ouvrages chez des éditeurs de renom et 210 numéros de sa brochure d’information bimestrielle Alzheimer Actualités. Elle a également attribué plus d’une centaine de prix et bourses depuis sa création.

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