nuance

Takeda va présenter un portefeuille élargi de produits oncologiques, via des présentations de données lors des prochaines réunions médicales

« La présence de Takeda Oncology à ces prochaines réunions médicales démontre que nous nous efforçons constamment de proposer des innovations aux patients atteints d’un cancer », a déclaré Christophe Bianchi, M.D., président de Takeda Oncology. « Les données que nous présentons soulignent l’intensité et l’ampleur de notre portefeuille récemment élargi, qui inclut dorénavant à la fois les malignités hématologiques et les tumeurs solides, avec la récente homologation d’ALUNBRIG™ (brigatinib) pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique, et nous rapproche de notre objectif qui est de guérir le cancer. »

−Takeda partagera des données lors de la réunion annuelle de l’Association américaine d'oncologie clinique (ASCO), du Congrès de l’Association européenne d'hématologie (AEH) et de la conférence internationale sur le lymphome malin (ICML) –

− Ces données soulignent la mission de Takeda consistant à répondre aux besoins non satisfaits des patients dans une vaste gamme de types de cancers –

Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE : 4502) a annoncé aujourd’hui que la société présentera de nouvelles analyses cliniques et résultats de recherches lors de trois réunions médicales à venir : la 53ème rencontre annuelle de l’Association américaine d'oncologie clinique (ASCO), qui aura lieu du 2 au 6 juin à Chicago, le 22ème Congrès de l’Association européenne d'hématologie (AEH), qui se tiendra du 22 au 25 juin à Madrid, et la conférence internationale 2017 sur le lymphome malin (ICML), qui aura lieu du 14 au 17 juin à Lugano, en Suisse. Cette année, les présentations mettront en lumière l’engagement continu de Takeda en faveur des patients souffrant de cancers hématologiques, tout en effectuant une démonstration d’un portefeuille élargi suite à l’ajout récent de nouveaux traitements et pipelines ciblés pour lutter contre les tumeurs solides.

« La présence de Takeda Oncology à ces prochaines réunions médicales démontre que nous nous efforçons constamment de proposer des innovations aux patients atteints d’un cancer », a déclaré Christophe Bianchi, M.D., président de Takeda Oncology. « Les données que nous présentons soulignent l’intensité et l’ampleur de notre portefeuille récemment élargi, qui inclut dorénavant à la fois les malignités hématologiques et les tumeurs solides, avec la récente homologation d’ALUNBRIG™ (brigatinib) pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique, et nous rapproche de notre objectif qui est de guérir le cancer. »

Lors de la réunion de l’ASCO, Takeda présentera des résultats rapportés par les patients et des conclusions en matière de qualité de vie issus de l’essai pivot ALTA (ALK in Lung Cancer Trial of AP26113) de phase 2 portant sur ALUNBRIG™, qui a récemment reçu une désignation pour examen en priorité de l’Agence américaine des produits alimentaires et des médicaments (la « FDA ») pour le traitement des patients souffrant d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique, positif à la kinase du lymphome anaplasique (ALK ), qui ont vu leur maladie progresser en étant sous crizotinib ou qui sont intolérants à ce produit. Environ deux à huit pour cent des patients atteints de CPNPC métastatique présentent un remaniement du gène ALK. Les résultats d’une analyse de l’activité du médicament chez les patients atteints d’un CPNPC ALK résistant au crizotinib d’après l'état mutationnel du plasma ALK seront également présentés.

Lors de la réunion de l’ASCO et du congrès de l’AEH seront présentées les conclusions d’études de médicaments de Takeda pour le traitement de tout un éventail de cancers du sang, dont le lymphome, le myélome multiple et la leucémie myéloïde chronique. Les données de l’étude ALCANZA de phase 3 sur l’utilisation d’ADCETRIS (brentuximab védotine) pour traiter le lymphome cutané à cellules T CD30 seront présentées à la réunion de l’ASCO ainsi qu’au Congrès de l’AEH. Plusieurs études de phases 1 et 2 évaluant NINLARO (ixazomib) sur des patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué seront présentées au congrès de l’AEH, dont deux présentations orales concernant l’évaluation de la prise d’ixazomib plus lénalidomide et dexaméthasone suivie d’un traitement d’entretien avec de l’ixazomib comme agent unique. De plus, l’ASCO et l’AEH mettront en lumière les résultats à cinq ans de l’essai PACE de phase 2 portant sur l’administration d’ICLUSIG® (ponatinib) dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique en phase chronique ayant déjà fait l'objet de prétraitements lourds.

Parmi les neuf résumés sponsorisés par Takeda et acceptés pour présentation lors de la réunion 2017 de l’ASCO et les 15 résumés devant être présentés lors du Congrès 2017 de l’AEH, figurent notamment les points forts suivants :

Réunion annuelle 2017 de l’ASCO

ADCETRIS (brentuximab vedotin) :

ALUNBRIG (brigatinib) :

ICLUSIG (ponatinib) :

22ème congrès de l’AEH

ADCETRIS (brentuximab vedotin) :

NINLARO (ixazomib) :

ICLUSIG (ponatinib) :

Pour de plus amples informations, veuillez consulter les programmes en ligne de l’ASCO (https://am.asco.org/program) et de l’AEH (http://www.eha-2017.org/). Les résumés pour l’ICML seront publiés le 7 juin.

À propos d’ADCETRIS (brentuximab vedotin)

ADCETRIS fait l’objet d’une vaste évaluation dans le cadre de plus de 70 essais cliniques en cours, y compris dans trois études de phase 3 : l’essai ECHELON-1 en cours sur le lymphome de Hodgkin classique précédemment non traité, l’essai ECHELON-2 en cours sur les lymphomes à cellules T matures précédemment non traités et l’essai ALCANZA terminé sur le lymphome cutané à cellules T pour lequel un BLA supplémentaire est prévu mi-2017.

ADCETRIS est un conjugué anticorps-médicament (CAM) comprenant un anticorps monoclonal anti-CD30 fixé par un lieur clivable par protéase à un agent perturbant les microtubules, l’auristatine monométhyle E (MMAE), médicament synthétique utilisant la technologie exclusive de Seattle Genetics. Le CAM emploie un système de liaison conçu pour être stable dans le sang mais pour libérer la MMAE lors de l'internalisation dans les cellules cancéreuses CD30 .

ADCETRIS pour injection intraveineuse a reçu une autorisation de la FDA pour trois indications : (1) une autorisation régulière pour le traitement de patients atteints d’un lymphome de Hodgkin (LH) classique après l’échec d’une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (AGCS) ou après l’échec d’au moins deux chimiothérapies multi-agents chez les patients non admissibles à l’AGCS, (2) une autorisation régulière pour le traitement de patients atteints d’un LH classique présentant un risque élevé de rechute ou de progression de la maladie comme consolidation post-AGCS, et (3) une autorisation accélérée pour le traitement de patients atteints d’un lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (LAGCs) après l’échec d’au moins une chimiothérapie multi-agents antérieure. L’indication pour le LAGCs est autorisée en vertu d’une autorisation accélérée fondée sur le taux de réponse globale. Le maintien de l’autorisation pour l’indication de LAGCs peut être soumis à une vérification et à la description des bénéfices cliniques lors d’essais confirmatoires. Santé Canada a accordé une approbation conditionnelle à ADCETRIS pour le LH et le LAGCs récidivants ou réfractaires.

ADCETRIS a reçu une autorisation conditionnelle de commercialisation de la Commission européenne en octobre 2012 pour deux indications : (1) pour le traitement des patients adultes atteints de LH CD30 récidivant ou réfractaire suite à une autogreffe de cellules souches (AGCS), ou suite à au moins deux thérapies antérieures lorsque l’AGCS ou la chimiothérapie multi-agents n’est pas une option de traitement, et (2) pour le traitement des patients adultes atteints d’un LAGCs récidivant ou réfractaire. La Commission européenne a prolongé l’actuelle autorisation de commercialisation conditionnelle d’ADCETRIS et a approuvé ADCETRIS pour le traitement des patients adultes atteints d’un LH CD30 présentant un risque accru de rechute ou de progression de la maladie après une AGCS.

ADCETRIS a reçu une autorisation de commercialisation de la part des autorités de réglementation dans 66 pays pour le traitement du LH et du LAGCs récidivants ou réfractaires. Veuillez consulter ci-dessous les informations importantes relatives à l’innocuité.

Seattle Genetics et Takeda développent conjointement ADCETRIS. Selon les modalités de l’entente de collaboration, Seattle Genetics possède les droits de commercialisation aux États-Unis et au Canada, et Takeda possède les droits de commercialisation d’ADCETRIS dans le reste du monde. Seattle Genetics et Takeda financent conjointement les coûts de développement d’ADCETRIS, à proportions égales, sauf au Japon où Takeda assume l’entière responsabilité des coûts de développement.

Informations importantes relatives à l’innocuité au niveau mondial concernant ADCETRIS (brentuximab vedotin)

CONTRE-INDICATIONS

ADCETRIS est contre-indiqué chez les patients hypersensibles au brentuximab vedotin ou à ses excipients. Par ailleurs, l’utilisation combinée d’ADCETRIS et de bléomycine est contre-indiquée car elle provoque une toxicité pulmonaire.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS SPÉCIALES

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) : Une réactivation du virus John Cunningham (JCV) entraînant une LEMP et la mort peut survenir chez les patients traités par ADCETRIS. Il a été rapporté des cas de LEMP chez des patients ayant reçu ADCETRIS après avoir reçu de multiples protocoles de chimiothérapie antérieurs.

Les patients doivent être étroitement surveillés pour vérifier l’apparition ou l’aggravation de signes ou de symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux pouvant être évocateurs d’une LEMP. L’évaluation suggérée de la LEMP inclut une consultation en neurologie, une imagerie par résonance magnétique rehaussée avec du gadolinium du cerveau et une analyse du liquide céphalorachidien pour l’ADN du JCV par amplification en chaîne par polymérase ou une biopsie du cerveau avec preuve de JCV. La posologie d’ADCETRIS doit être suspendue pour tout cas suspecté de LEMP, et arrêtée définitivement si un diagnostic de LEMP est confirmé.

Pancréatite : Des cas de pancréatite aiguë ont été observés chez des patients traités par ADCETRIS. Des issues fatales ont été signalées. Les patients doivent être étroitement surveillés pour vérifier l’apparition ou l’aggravation de douleurs abdominales, qui pourraient laisser penser à une pancréatite aiguë. L’évaluation du patient peut inclure un examen médical, une évaluation en laboratoire pour l'amylase sérique et la lipase sérique, ainsi qu’une imagerie abdominale comme l’échographie et d’autres mesures diagnostiques appropriées. ADCETRIS doit être suspendu pour tout cas suspecté de pancréatite aiguë. ADCETRIS doit être arrêté si un diagnostic de pancréatite aiguë est confirmé.

Toxicité pulmonaire : Des cas de toxicité pulmonaire, dont certains avec une issue fatale, ont été signalés chez des patients traités par ADCETRIS. Bien qu’aucune association causale avec ADCETRIS n’ait été établie, le risque de toxicité pulmonaire ne peut être écarté. En cas d’apparition ou d’aggravation des symptômes pulmonaires, il convient de faire une évaluation rapide et de traiter ceux-ci de manière appropriée.

Infections graves et opportunistes : Des infections graves telles la pneumonie, la bactériémie à staphylocoque, la septicémie/le choc septique (y compris des cas mortels) et le zona, ainsi que des infections opportunistes comme la pneumonie à Pneumocystis jiroveci et la candidose orale, ont été signalées chez des patients traités par ADCETRIS. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement pour vérifier l’apparition possible d’infections graves ou opportunistes.

Réactions liées à la perfusion : Des réactions liées à la perfusion, immédiates et retardées, ainsi que des cas d’anaphylaxie, sont survenus avec ADCETRIS. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant et après une perfusion. Si une anaphylaxie se manifeste, l’administration d’ADCETRIS doit être interrompue immédiatement et de manière permanente, et un traitement médical approprié doit être administré. En cas de réaction liée à la perfusion, la perfusion doit être interrompue et une prise en charge médicale appropriée doit être mise en place. La perfusion peut être redémarrée avec un débit plus lent après disparition des symptômes. Les patients ayant subi une réaction liée à la perfusion antérieure doivent faire l'objet d'une prémédication lors des perfusions ultérieures. Les réactions liées à la perfusion sont plus fréquentes et plus graves chez les patients ayant des anticorps contre ADCETRIS.

Syndrome de lyse tumorale (SLT) : Des cas de syndrome de lyse tumorale ont été signalés avec ADCETRIS. Les patients avec une tumeur proliférant rapidement ou une masse tumorale importante présentent un risque de syndrome de lyse tumorale. Ces patients doivent être étroitement surveillés et les symptômes gérés conformément aux meilleures pratiques médicales.

Neuropathie périphérique (NP) : Le traitement par ADCETRIS peut provoquer une neuropathie périphérique, de nature à la fois sensorielle et motrice. Une neuropathie périphérique causée par ADCETRIS est généralement cumulative et réversible dans la plupart des cas. Les patients doivent être surveillés pour vérifier l’apparition de symptômes de neuropathie périphérique tels l’hypoesthésie, l’hyperesthésie, la paresthésie, une gêne, une sensation de brûlure, une douleur neuropathique ou des faiblesses. En cas d’apparition ou d’aggravation d’une neuropathie périphérique, les patients peuvent nécessiter un report et une réduction de dose ou la suspension du traitement par ADCETRIS.

Toxicités hématologiques : ADCETRIS est susceptible de provoquer une anémie de grade 3 ou 4, une thrombocytopénie ou une neutropénie prolongée (égale ou supérieure à une semaine) de grade 3 ou 4. La numération sanguine complète doit être contrôlée avant l’administration de chaque dose.

Neutropénie fébrile : Des cas de neutropénie fébrile ont été signalés. En cas de développement d’une neutropénie fébrile, il est nécessaire de surveiller étroitement les patients pour vérifier la survenue d’états fébriles et de les traiter conformément aux meilleures pratiques médicales.

Syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) : Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été signalés avec ADCETRIS. Des issues fatales ont été signalées. En cas d’apparition de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique, il convient d’interrompre le traitement par ADCETRIS et d’administrer un traitement médical approprié.

Complications gastro-intestinales : Des complications gastro-intestinales, dont certaines avec une issue fatale, ont été signalées ; elles incluent des cas d’occlusion intestinale, d’iléus, d’entérocolite, de colite neutropénique, d’érosion, d’ulcère, de perforation et d’hémorragie. En cas d’apparition ou d’aggravation des symptômes gastro-intestinaux, il convient de réaliser une évaluation rapide et de traiter celles-ci de manière appropriée.

Hépatotoxicité : Des élévations des taux d’alanine aminotransférase (ALAT) et d’aspartate aminotransférase (ASAT) ont été signalées. Des cas graves d’hépatotoxicité, dont certains avec une issue fatale, sont également survenus. La fonction hépatique doit être testée avant le début du traitement et surveillée régulièrement chez les patients recevant ADCETRIS. Les patients atteints d'hépatotoxicité peuvent nécessiter un report, une modification de dose ou la suspension de la prise d’ADCETRIS.

Hyperglycémie : Des cas d’hyperglycémie ont été signalés lors des essais chez des patients possédant un indice de masse corporelle (IMC) élevé avec ou sans antécédents de diabète sucré. Toutefois, les taux de glucose sérique doivent être étroitement surveillés chez tous les patients subissant un événement d’hyperglycémie, et un traitement antidiabétique doit être administré le cas échéant.

Insuffisance rénale et hépatique : L’expérience est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale et hépatique. Les données disponibles indiquent que la clairance MMAE pourrait être affectée par une insuffisance rénale sévère, une insuffisance hépatique et par de faibles concentrations d'albumine sérique. La dose de démarrage recommandée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique ou d’insuffisance rénale grave est de 1,2 mg/kg, administrée sous forme de perfusion intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines. Il convient de surveiller de près les patients souffrant d’insuffisance hépatique ou rénale afin de déceler tout effet indésirable.

Teneur en sodium des excipients : Ce médicament contient un maximum de 2,1 mmol (ou 47 mg) de sodium par dose. Il convient de prendre en compte cette information pour le traitement des patients ayant une alimentation réduite en sodium.

INTERACTIONS
Les patients recevant un puissant inhibiteur du CYP3A4 et de la glycoprotéine P simultanément au traitement par ADCETRIS peuvent présenter un risque accru de neutropénie et doivent être étroitement surveillés. L’administration conjointe d’ADCETRIS avec un inducteur du CYP3A4 n'a pas modifié l'exposition plasmatique d’ADCETRIS, mais il est apparu qu’elle réduisait les concentrations plasmatiques des métabolites MMAE ayant pu être analysées. ADCETRIS ne devrait pas modifier l’exposition à des médicaments qui sont métabolisés par les enzymes CYP3A4.

GROSSESSE : Les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes de contraception efficaces durant un traitement par ADCETRIS et jusqu’à 6 mois après celui-ci. On ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation d’ADCETRIS chez la femme enceinte, les études sur les animaux ont toutefois montré une toxicité reproductive. ADCETRIS ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que les avantages pour la mère ne l'emportent sur les risques potentiels pour le fœtus. Si une femme enceinte doit être traitée, elle doit être clairement informée du risque potentiel pour le fœtus.

ALLAITEMENT : On ne dispose d’aucune donnée permettant de savoir si ADCETRIS ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel ; de ce fait, on ne peut exclure un risque pour le nouveau-né/nourrisson. Du fait du risque potentiel, il convient de décider de cesser l’allaitement ou d’arrêter/de s’abstenir d'adopter un traitement par ADCETRIS.

FERTILITÉ : Dans les études non cliniques, un traitement par ADCETRIS a conduit à une toxicité testiculaire, susceptible d’altérer la fertilité masculine. Il est conseillé aux hommes traités avec ce médicament de ne pas concevoir d’enfant durant un traitement et jusqu’à 6 mois suite à la prise de la dernière dose.

EFFETS INDÉSIRABLES
Les réactions médicamenteuses indésirables graves étaient : la pneumonie, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, la migraine, la neutropénie, la thrombocytopénie, la constipation, la diarrhée, les vomissements, les nausées, la pyrexie, la neuropathie périphérique motrice, l’hyperglycémie, la polyneuropathie démyélinisante, le syndrome de lyse tumorale et le syndrome de Stevens-Johnson.

Dans les études cliniques sur ADCETRIS, les effets indésirables définis comme très fréquents (≥ 1/10) étaient : les infections, les infections des voies respiratoires supérieures, la neutropénie, la neuropathie périphérique (sensorielle et motrice), la toux, la dyspnée, la diarrhée, les nausées, les vomissements, la constipation, les douleurs abdominales, l’alopécie, le prurit, la myalgie, l’arthralgie, la fatigue, les frissons, la pyrexie, les réactions liées à la perfusion et la perte de poids. Les effets indésirables définis comme communs (≥ 1/100 à < 1/10) étaient : la septicémie/le choc septique, le zona, la pneumonie, l’herpès simplex, l’anémie, la thrombocytopénie, l’hyperglycémie, les vertiges, la polyneuropathie démyélinisante, les élévations de l’ALAT et de l’ASAT, les éruptions cutanées et les dorsalgies.

À propos des capsules de NINLAROTM (ixazomib)

NINLAROTM (ixazomib) est un inhibiteur oral du protéasome qui fait également l’objet d’études dans le continuum des cadres de traitement du myélome multiple, ainsi que de l’amylose (AL) à chaînes légères systémique. Ce fût le premier inhibiteur oral du protéasome à faire l'objet d'essais cliniques de phase 3 et à bénéficier d'une homologation. NINLARO a été approuvé par l’Agence américaine des produits alimentaires et des médicaments (la « FDA ») en novembre 2015 suite à un examen prioritaire. Aux États-Unis, NINLARO (ixazomib) est indiqué en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone pour le traitement des patients atteints de myélome multiple ayant reçu au moins un traitement antérieur.

L’ixazomib a reçu la désignation de médicament orphelin aux États-Unis et en Europe pour le myélome multiple en 2011, et pour l’amylose AL en 2012. L’ixazomib a reçu la désignation de traitement révolutionnaire de la FDA pour l’amylose (AL) à chaînes légères systémique récurrente ou réfractaire en 2014.

TOURMALINE, le programme complet de développement clinique de l’ixazomib, renforce l’engagement continu de Takeda à mettre au point des thérapies innovantes pour les personnes souffrant d’un myélome multiple à travers le monde et les professionnels de la santé qui les traitent. TOURMALINE inclut au total cinq essais pivots en cours – quatre, qui ensemble étudient chaque population majeure de patients atteints de myélome multiple, et un concernant l’amylose à chaînes légères :

  • TOURMALINE-MM1, qui étudie l’ixazomib en comparaison avec un placébo, en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone dans le traitement du myélome multiple récurrent et/ou réfractaire
  • TOURMALINE-MM2, qui étudie l’ixazomib en comparaison avec un placébo, en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone chez des patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué
  • TOURMALINE-MM3, qui étudie l’ixazomib en comparaison avec un placébo comme traitement d’entretien chez des patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué après un premier traitement et une autogreffe de cellules souches (AGCS)
  • TOURMALINE-MM4, qui étudie l’ixazomib en comparaison avec un placébo comme traitement d’entretien chez des patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et n’ayant pas subi d’AGCS ; des patients sont actuellement recrutés dans le cadre de cette étude
  • TOURMALINE-AL1, qui étudie l’ixazomib combiné à la dexaméthasone, en comparaison avec une sélection de schémas thérapeutiques au choix du médecin chez des patients atteints d'amylase AL récurrente ou réfractaire ; des patients sont actuellement recrutés dans le cadre de cette étude

Outre le programme TOURMALINE, l’ixazomib est évalué dans le cadre de multiples combinaisons thérapeutiques destinées à diverses populations de patients, dans des études initiées par des chercheurs du monde entier.

NINLAROTM (ixazomib) : Informations globales importantes relatives à l’innocuité :

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS SPÉCIALES

Thrombocytopénie : Des cas de thrombocytopénie ont été signalés avec NINLARO (28 % contre 14 % dans les régimes NINLARO et placébo, respectivement) avec des nadirs de plaquettes survenant généralement entre les jours 14 et 21 de chaque cycle de 28 jours et retour au niveau de départ avant le début du cycle suivant. La thrombocytopénie n’a pas provoqué d'augmentation des épisodes hémorragiques ou des transfusions de plaquettes. Lors d'un traitement par NINLARO, contrôler la numération plaquettaire au moins une fois par mois et envisager un contrôle plus fréquent lors des trois premiers cycles. Gérer les écarts par des modifications de la posologie et des transfusions de plaquettes conformément aux directives médicales standards.

Toxicités gastro-intestinales : Des cas de toxicités gastro-intestinales ont été signalés dans les traitements NINLARO et placébo, dont la diarrhée (42 % contre 36 % respectivement), la constipation (34 % contre 25 %), les nausées (26 % contre 21 %) et les vomissements (22 % contre 11 %), exigeant occasionnellement le recours à des médicaments anti-diarrhéiques et antiémétiques, accompagnés de soins de soutien.

Neuropathie périphérique : Des cas de neuropathie périphérique ont été signalés avec NINLARO (28 % contre 21 % dans les traitements NINLARO et placébo, respectivement). L’effet indésirable le plus couramment signalé était la neuropathie périphérique sensorielle (19 % et 14 % dans les traitements NINLARO et placébo, respectivement). La neuropathie motrice périphérique n’a été couramment rapportée dans aucun des deux traitements (< 1 %). Surveiller l’apparition de symptômes de neuropathie périphérique et ajuster la posologie si nécessaire.

Œdème périphérique : Des cas d’œdème périphérique ont été signalés avec NINLARO (25 % contre 18 % dans les traitements NINLARO et placébo, respectivement). Évaluer les causes sous-jacentes chez les patients et prodiguer des soins de soutien si nécessaire. Ajuster la dose de dexaméthasone selon ses informations de prescription ou celle de NINLARO en cas de symptômes graves.

Réactions cutanées : Des réactions cutanées sont survenues chez 19 % des patients dans le traitement NINLARO, contre 11 % des patients traités par placébo. Le type d’éruption cutanée le plus couramment signalé dans les deux traitements était l’éruption maculopapulaire et maculaire. Gérer les éruptions cutanées en prodiguant des soins de soutien, en modifiant la posologie ou en suspendant le traitement.

Hépatotoxicité : De rares cas de lésions hépatiques, de lésions hépatocellulaires, de stéatose hépatique et d’hépatite cholestatique d'origine médicamenteuse ont été signalés avec NINLARO. Surveiller régulièrement les enzymes hépatiques et ajuster la dose en cas de symptômes de grade 3 ou 4.

Grossesse : NINLARO peut nuire au fœtus. Conseiller aux hommes et aux femmes en âge de procréer de prendre des mesures contraceptives durant le traitement et pendant les 90 jours suivant la prise de la dernière dose de NINLARO. Les femmes en âge de procréer doivent éviter de tomber enceintes pendant un traitement par NINLARO, en raison des risques potentiels pour le fœtus. Les femmes prenant des contraceptifs hormonaux doivent utiliser une méthode de contraception supplémentaire.

Allaitement : On ignore si NINLARO ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Des effets indésirables potentiels pouvant se produire chez les enfants allaités, l’allaitement doit par conséquent être interrompu.

POPULATIONS PARTICULIÈRES
Insuffisance hépatique : Réduire la dose initiale de NINLARO à 3 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.
Insuffisance rénale : Réduire la dose initiale de NINLARO à 3 mg chez les patients atteints d’une insuffisance rénale grave ou d’une maladie rénale en phase terminale nécessitant une dialyse. NINLARO n’est pas dialysable, il peut par conséquent être administré sans tenir compte du calendrier de dialyse.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
L’administration concomitante de puissants inducteurs du CYP3A et de NINLARO n'est pas recommandée.

EFFETS INDÉSIRABLES
Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (≥ 20 %) dans le traitements NINLARO et plus courants que dans le traitement par placébo étaient la diarrhée (42 % contre 36 % respectivement), la constipation (34 % contre 25 %), la thrombocytopénie (28 % contre 14 %), la neuropathie périphérique (28 % contre 21 %), les nausées (26 % contre 21 %), l’œdème périphérique (25 % contre 18 %), les vomissements (22 % contre 11 %) et les dorsalgies (21 % contre 16 %). Les effets indésirables graves signalés chez au moins 2 % des patients incluaient la thrombocytopénie (2 %) et la diarrhée (2 %). Pour chaque effet indésirable, un ou plusieurs des trois médicaments a été interrompu chez moins de 1 % des patients suivant le traitement NINLARO.

Pour le résumé des caractéristiques produit dans l’Union européenne : http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003844/WC500217620.pdf
Pour les renseignements posologiques aux États-Unis : https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf
Pour la monographie du produit au Canada : http://www.takedacanada.com/ninlaropm

À propos d'ALUNBRIG™ (brigatinib)

ALUNBRIG est un médicament anticancéreux ciblé découvert par ARIAD Pharmaceuticals, Inc., société rachetée par Takeda en février 2017. ALUNBRIG a fait l'objet d'un examen accéléré le 28 avril2017 par l’Agence américaine des produits alimentaires et des médicaments (la « FDA ») pour le traitement des patients souffrant d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique, positif à la kinase du lymphome anaplasique (ALK ), qui ont vu leur maladie progresser sous crizotinib ou qui sont intolérants à ce produit. Cette indication est approuvée dans le cadre de l’examen accéléré, sur la base du taux de réponse de la tumeur et de la durée de la réponse. Le maintien de l’autorisation pour cette indication peut être soumis à une vérification et à la description des bénéfices cliniques dans le cadre d’un essai confirmatoire. ALUNBRIG a également reçu la désignation de traitement révolutionnaire de la FDA pour le traitement des patients atteints de CPNPC ALK dont les tumeurs sont résistantes au crizotinib, et a reçu la désignation de médicament orphelin de la FDA pour le traitement des CPNPC ALK , ROS1 et EGFR . Une demande d'autorisation de mise sur le marché pour ALUNBRIG a été déposée auprès de l'Agence européenne du médicament en février 2017.

Le programme de développement clinique ALTA renforce davantage l'engagement continu de Takeda en faveur du développement de thérapies innovantes destinées aux personnes vivant avec un CPNPC ALK dans le monde entier, et aux professionnels de santé qui les traitent. Outre l'essai ALTA de Phase 1/2 et de Phase 2 en cours, le brigatinib est également étudié dans l'essai ALTA 1L de Phase 3 pour évaluer son efficacité et son innocuité en comparaison avec le crizotinib chez les patients atteints d'un CPNPC ALK localement avancé ou métastatique qui n'ont pas reçu de traitement antérieur avec un inhibiteur d'ALK.

Pour en savoir plus sur ALUNBRIG, veuillez consulter le site www.ALUNBRIG.com ou appeler ALUNBRIG 1POINT en composant le 1-844-A1POINT (1-844-217-6468).

Pour en savoir plus au sujet des essais cliniques sur le brigatinib, veuillez visiter www.clinicaltrials.gov.

INFORMATIONS IMPORTANTES SUR LA SÉCURITÉ (ÉTATS-UNIS)

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/Pneumonite : Des réactions indésirables graves, mettant en jeu le pronostic vital ou mortelles, de nature pulmonaire et évoquant la maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/pneumonite, sont survenues avec ALUNBRIG. Dans l’essai ALTA (ALTA), une MPI/pneumonite est survenue chez 3,7 % des patients du groupe traité par des doses de 90 mg (dose quotidienne unique de 90 mg) et chez 9,1 % des patients du groupe traité par des doses comprises entre 90 et 180 mg (dose quotidienne unique de 180 mg après une période préparatoire de sept jours à 90 mg en dose quotidienne unique). Des réactions indésirables évoquant une possible MPI/pneumonite sont survenues précocement (dans un délai de 9 jours après le début de la prise d’ALUNBRIG ; délai d’apparition médian de 2 jours) chez 6,4 % des patients, des réactions de grade 3 ou 4 survenant chez 2,7 % d’entre eux. Surveiller l’apparition ou l’aggravation de symptômes respiratoires (par ex. dyspnée, toux, etc.), en particulier durant la première semaine de prise d’ALUNBRIG. Ne pas administrer ALUNBRIG aux patients présentant des symptômes respiratoires nouveaux ou s'aggravant, et les évaluer rapidement pour détecter une MPI/pneumonite ou d'autres causes de symptômes respiratoires (par ex. une embolie pulmonaire, progression tumorale ou pneumonie infectieuse). Pour une MPI/pneumonite de grade 1 ou 2, il est possible de reprendre l'administration d'ALUNBRIG en réduisant la dose, après retour au niveau de base, ou de cesser définitivement l'administration du médicament. Cesser définitivement l'administration d'ALUNBRIG en cas de MPI/pneumonite de grade 3 ou 4, ou de réapparition d’une MPI/pneumonite de grade 1 ou 2.

Hypertension: Dans l'essai ALTA, une hypertension a été signalée chez 11% des patients du groupe traité par doses de 90 mg ayant reçu de l'ALUNBRIG et chez 21% des patients du groupe traité par doses comprises entre 90 et 180 mg. Une hypertension de niveau 3 s'est produite chez 5,9% des patients au total. Surveiller la tension artérielle avant tout traitement par ALUNBRIG. Surveiller la tension artérielle au bout de 2 semaines, puis au moins une fois par mois au cours du traitement. Cesser l'administration d'ALUNBRIG en cas d'hypertension de niveau 3 malgré un traitement antihypertenseur optimal. Après retour, ou amélioration, au niveau de départ, reprendre l'administration d'ALUNBRIG en réduisant la dose. Envisager un arrêt définitif du traitement à l'ALUNBRIG en cas d'hypertension de niveau 4 ou de récurrence de l'hypertension de niveau 3. À utiliser avec prudence en cas d'administration d'ALUNBRIG en combinaison avec des agents antihypertenseurs entraînant une bradycardie.

Bradycardie: Une bradycardie peut subvenir avec ALUNBRIG. Lors de l'essai ALTA, des rythmes cardiaques inférieurs à 50 battements par minute se sont produits chez 5,7% des patients du groupe traités par des doses de 90 mg et chez 7,6% de ceux du groupe traité par des doses comprises entre 90 et 180 mg. Une bradycardie de niveau 2 s'est produite chez 1 (0,9%) patient du groupe 90 mg. Surveiller la fréquence cardiaque et la tension artérielle pendant le traitement à l'ALUNBRIG. Surveiller plus fréquemment les patients si l'utilisation concomitante d'un médicament connu pour entraîner une bradycardie ne peut être évitée. En cas de bradycardie symptomatique, cesser l'administration d'ALUNBRIG et évaluer les médicaments concomitants connus pour entraîner une bradycardie. Une fois l'un de ces médicaments est identifié et son administration interrompue ou ajustée, reprendre l'administration d'ALUNBRIG au même dosage après la disparition de la bradycardie symptomatique; sinon, réduire la dose d'ALUNBRIG après disparition de la bradycardie symptomatique. Cesser l'administration d'ALUNBRIG en cas de bradycardie potentiellement mortelle si aucun médicament concomitant, contribuant à celle-ci, n'est identifié.

Troubles visuels: Durant l'essai ALTA, des réactions indésirables conduisant à des troubles visuels, notamment une vision floue, une diplopie et une acuité visuelle réduite, ont été signalées chez 7,3% des patients traités par ALUNBRIG du groupe recevant des doses de 90 mg et chez 10% des patients du groupe recevant des doses comprises entre 90 et 180 mg. Un œdème maculaire de niveau 3 et une cataracte se sont produits chez un patient du groupe traité par des doses comprises entre 90 et 180 mg. Conseiller aux patients de signaler tout symptôme visuel. Cesser l'administration d'ALUNBRIG et procéder à une évaluation ophtalmologique des patients présentant des symptômes visuels nouveaux ou s'aggravant, de niveau 2 ou d'une gravité supérieure. Après retour du niveau de gravité 2 ou 3 au niveau 1 ou au niveau de base, reprendre l'administration d'ALUNBRIG en réduisant la dose. Cesser définitivement le traitement à l'ALUNBRIG en cas de troubles visuels de niveau 4..

Élévation de la créatine phosphokinase (CPK): Durant l'essai ALTA, une élévation de la créatine phosphokinase (CPK) s'est produite chez 27% des patients recevant de l'ALUNBRIG du groupe traité par des doses de 90 mg et chez 48% des patients du groupe traité par des doses comprises entre 90 mg et 180 mg. L'incidence d'élévation de la créatine phosphokinase de niveau 3-4 était de 2,8% dans le premier groupe, contre 12% dans le second. Une réduction de la dose en raison d'une élévation de la créatine phosphokinase a été réalisée chez 1,8% des patients du groupe traité par des doses de 90 mg et chez 4,5% de ceux traités par des doses comprises entre 90 et 180 mg. Conseiller aux patients de signaler toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée. Surveiller les taux de créatine phosphokinase pendant le traitement par ALUNBRIG. Cesser l'administration d'ALUNBRIG en cas d'élévation du taux de créatine phosphokinase de niveau 3 ou 4. Après résolution ou retour au niveau 1 ou de base, reprendre l'administration d'ALUNBRIG, selon le même dosage ou un dosage réduit.

Élévation du taux d'enzymes pancréatiques: Durant l'essai ALTA, une élévation de l'amylase s'est produite chez 27% des patients du groupe traité par doses de 90 mg, contre 39% des patients du groupe traité par des doses comprises entre 90 et 180 mg. Une élévation du taux de lipase s'est produite chez 21% des patients du premier groupe, contre 45% de ceux du second. Une élévation du taux d'amylase de niveau 3 ou 4 s'est produite chez 3,7% des patients du premier groupe, contre 2,7% de ceux du second. Une élévation du taux de lipase de niveau 3 ou 4 s'est produite chez 4,6% des patients du premier groupe, contre 5,5% de ceux du second. Surveiller le taux de lipase et d'amylase pendant le traitement par ALUNBRIG. Cesser l'administration d'ALUNBRIG en cas d'élévation du taux d'enzymes pancréatiques de niveau 3 ou 4. Après résolution ou retour au niveau 1 ou de base, reprendre l'administration d'ALUNBRIG, selon le même dosage ou un dosage réduit..

Hyperglycémie: Durant l'essai ALTA, 43% des patients ayant reçu de l'ALUNBRIG ont souffert d'une hyperglycémie nouvelle et aggravante. Un hyperglycémie de niveau 3, basée sur une évaluation de laboratoire des niveaux de glycémie à jeun, s'est produite chez 3,7% des patients. Deux patients sur 20 (10%) atteints de diabète ou d'intolérance au glucose au niveau de base ont nécessité une administration d'insuline durant le traitement par ALUNBRIG. Évaluer la glycémie à jeun avant l'administration d'ALUNBRIG et la surveiller périodiquement par la suite. Débuter ou optimiser l'administration de médicaments anti-hyperglycémiques, en fonction des besoins. Si un contrôle hyperglycémique approprié ne peut être obtenu avec une gestion médicale optimale, cesser l'administration d'ALUNBRIG jusqu'à obtention d'un contrôle hyperglycémique approprié, et envisager la réduction du dosage d'ALUNBRIG ou l'arrêt définitif de l'administration d'ALUNBRIG.

Toxicité embryonnaire et fœtale: Sur la base de son mécanisme d'action et des résultats obtenus sur des animaux, ALUNBRIG peut nuire au fœtus en cas d'administration à des femmes enceintes. Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation d'ALUNBRIG chez les femmes enceintes. Informer les femmes enceintes du risque potentiel pour le fœtus. Conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception non-hormonal efficace durant le traitement par ALUNBRIG et pendant au moins 4 mois après l'administration de la dose finale. Conseiller aux hommes ayant des partenaires féminins en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins 3 mois après l'administration de la dernière dose d'ALUNBRIG..

RÉACTIONS INDÉSIRABLES
Des réactions indésirables graves se sont produites chez 38% des patients du groupe traité par des doses de 90 mg, contre 40% de ceux du groupe traité par des doses comprises entre 90 et 180 mg. Les réactions indésirables graves les plus courantes étaient la pneumonie (5,5% au total, 3,7% dans le premier groupe, contre 7,3% dans le second groupe) et MPI/pneumonite (4,6% au total, 1,8% dans le premier groupe, contre 7,3% dans le second groupe). Des réactions indésirables mortelles se sont produites chez 3,7% des patients, sous la forme de pneumonie (2 patients), de décès soudain, de dyspnée, d'insuffisance respiratoire, d'embolie pulmonaire, de méningite bactérienne et d'infection urinaire (1 patient pour chaque cas).

Les réactions indésirables les plus courantes (≥25%) chez les patients du groupe traité par doses de 90 mg étaient la nausée (33%), la fatigue (29%), la céphalée (28%) et la dyspnée (27%); contre la nausée (40%), la diarrhée (38%), la fatigue (36%), la toux (34%) et la céphalée (27%) dans le groupe de patients traités par des doses comprises entre 90 et 180 mg.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Inhibiteurs du CYP3A : Éviter l'utilisation concomitante d'ALUNBRIG avec de puissants inhibiteurs du CYP3A. Éviter les pamplemousses et le jus de pamplemousse, susceptibles d'augmenter également les concentrations plasmatiques de brigatinib. Si l’utilisation concomitante d'un puissant inhibiteur du CYP3A ne peut être évitée, réduire la dose d'ALUNBRIG.
Inducteurs du CYP3A : Éviter l'utilisation concomitante d'ALUNBRIG avec de puissants inducteurs du CYP3A.
Substrats du CYP3A : L’administration concomitante d'ALUNBRIG avec des substrats du CYP3A, y compris des contraceptifs hormonaux, peut provoquer une réduction des concentrations et une perte d'efficacité des substrats du CYP3A.

UTILISATION CHEZ DES POPULATIONS PARTICULIÈRES
Grossesse : ALUNBRIGpeut nuire au fœtus. Informer les femmes en âge de procréer du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement : Conseiller aux femmes allaitantes de ne pasallaiter durant un traitement par ALUNBRIG, et pendant une semaine après la prise de la dernière dose.

Femmes et hommes en âge de procréer :
Contraception :Conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception non hormonal efficace durant un traitement par ALUNBRIG, et pendant au moins 4 mois après l'administration de la dernière dose. Conseiller aux hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception efficace durant un traitement par ALUNBRIG, et pendant au moins 3 mois après l'administration de la dernière dose.

Stérilité : ALUNBRIG peut provoquer une réduction de la fertilité chez les hommes.

Utilisation pédiatrique : L'innocuité et l'efficacité d'ALUNBRIG chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique : Les études cliniques sur ALUNBRIG ne comprenaient pas un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans ou plus qui aurait permis de déterminer une éventuelle réponse distincte de leur part, en comparaison avec des patients plus jeunes. Sur les 222 patients de l'essai ALTA, 19,4 % avaient entre 65 et 74 ans et 4,1 % - 75 ans ou plus. Aucune différence cliniquement pertinente quant à l'innocuité et à l'efficacité n'a été constatée entre les patients ≥ 65 ans et les patients plus jeunes.

Insuffisance hépatique ou rénale : Aucun ajustement de la dose n'est recommandé pour les patients présentant une légère insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale légère ou modérée. L'innocuité d'ALUNBRIG chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou grave, ou d’une insuffisance rénale grave, n'a pas été étudiée.

Pour les renseignements posologiques aux États-Unis : https://www.alunbrig.com/assets/pi.pdf

À propos des comprimés d’ICLUSIG® (ponatinib)

Iclusig est un inhibiteur de la kinase. La principale cible d’Iclusig est la protéine BCR-ABL, une tyrosine kinase anormale qui est exprimée dans la leucémie myéloïde chronique (LMC) et la leucémie lymphoblastique aiguë à chromosome Philadelphie positif (LLA Ph ). Iclusig a été conçu à l’aide de la plateforme de conception informatique et structurale de médicaments d’ARIAD, spécifiquement pour inhiber l’activité de la protéine BCR-ABL. Iclusig cible non seulement la protéine BCR-ABL native mais également ses isoformes qui portent des mutations entraînant une résistance au traitement, y compris la mutation T315I, qui a été associée à une résistance à d'autres ITK approuvés. Iclusig est homologué aux États-Unis, dans l'Union européenne, en Australie, en Suisse, en Israël, au Canada et au Japon.

Aux États-Unis, l'Iclusig est un inhibiteur de la kinase indiqué pour le :

  • Traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique, en phase accélérée ou en phase blastique ou de leucémie lymphoblastique aiguë à chromosome Philadelphie positif (LLA Ph ) pour laquelle aucun autre traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) n'est indiqué.
  • Traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique T315I-positive (phase chronique, phase accélérée ou phase blastique) ou de LLA Ph T315I-positive.

Restrictions d'utilisation :

Iclusig n'est pas indiqué ni recommandé pour le traitement des patients souffrant d’une LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée.

INFORMATIONS IMPORTANTES CONCERNANT LA SÉCURITÉ

Sur la base de l’analyse de suivi de phase 2 d’une durée de 48 mois (N=449), sauf mention contraire

MISE EN GARDE : OCCLUSION ARTÉRIELLE, THROMBOEMBOLIE VEINEUSE, INSUFFISANCE CARDIAQUE et HÉPATOTOXICITÉ

Veuillez consulter les informations de prescription complètes pour prendre connaissance de l'intégralité de la mise en garde encadrée.

  • Des occlusions artérielles ont été observées chez au moins 35 % des patients traités par Iclusig® (ponatinib), incluant des cas mortels d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral, de sténose des grosses artères du cerveau, de maladie vasculaire périphérique grave, ainsi que le besoin de réaliser des procédures urgentes de revascularisation. Ces troubles sont survenus chez des patients présentant, ou non, un facteur de risque cardiovasculaire (y compris des patients âgés de moins de 50 ans). Interrompre ou arrêter immédiatement le traitement par Iclusig en cas d'occlusion artérielle. Toute décision de reprendre le traitement à base d'Iclusig doit se fonder sur une évaluation des avantages et des risques qu'il représente.
  • Une thromboembolie veineuse est survenue chez 6 % des patients traités par Iclusig. Surveiller les signes de thromboembolie. Envisager une modification posologique ou l'interruption de la prise d’Iclusig chez les patients développant une thromboembolie veineuse grave.
  • Une insuffisance cardiaque, mortelle dans certains cas, est survenue chez 9 % des patients traités par Iclusig. Surveiller la fonction cardiaque. Interrompre ou cesser le traitement par Iclusig en cas d'apparition ou d'aggravation d'une insuffisance cardiaque.
  • Des cas d'hépatotoxicité, d'insuffisance hépatique et des décès sont survenus chez des patients traités par Iclusig. Surveiller la fonction hépatique. Interrompre le traitement par Iclusig si l'on soupçonne une hépatotoxicité.

Mises en garde et précautions

Occlusions artérielles : Chez au moins 35 % des patients traités par Iclusig dans les essais de phases 1 et 2, on a observé des occlusions artérielles, incluant des cas mortels d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral, de sténose des gros vaisseaux du cerveau et de maladie vasculaire périphérique grave. Dans l’essai de phase 2, 33 % des patients (150 sur 449) traités par Iclusig ont subi un événement d’occlusion artérielle de type cardiovasculaire (21 %), vasculaire périphérique (12 %) ou cérébrovasculaire (9 %) ; certains patients ont subi plus d’un type d’événement. Des événements mortels ou mettant la vie en danger sont survenus dans les 2 semaines suivant le début du traitement, à des doses quotidiennes de seulement 15 mg. Iclusig est également susceptible de provoquer une occlusion vasculaire récurrente ou multi-sites. Des patients ont dû subir des interventions de revascularisation. Le délai médian d'apparition d’événements d’occlusion artérielle de type cardiovasculaire, cérébrovasculaire et périphérique a été de 193, 526 et 478 jours, respectivement. Des patients avec ou sans facteur de risque cardiovasculaire, certains âgés de 50 ans ou moins, ont subi ces événements. Les facteurs de risque les plus courants observés avec ces événements étaient l’hypertension, l’hyperlipidémie et des antécédents de maladie cardiaque. Les événements d’occlusion artérielle étaient plus fréquents avec l'âge et chez les patients présentant des antécédents d’ischémie, d’hypertension, de diabète ou d’hyperlipidémie. Chez les patients que l'on soupçonne de développer des événements d’occlusion artérielle, il convient d’interrompre ou de cesser la prise d’Iclusig.

Thromboembolie veineuse : Des événements thromboemboliques veineux sont survenus chez 6 % des patients (25 sur 449) traités par Iclusig avec un taux d’incidence de 5 % (13 sur 270 LMC-PC), 4 % (3 sur 85 LMC-PA), 10 % (6 sur 62 LMC-PB) et 9 % (3 sur 32 LLA Ph ). Parmi ces événements, on peut citer : la thrombose veineuse profonde, l’embolie pulmonaire, la thrombose veineuse superficielle et la thrombose veineuse rétinienne avec perte de la vision. Envisager une modification de la dose ou l'interruption de la prise d’Iclusig chez les patients développant une thromboembolie veineuse grave.

Insuffisance cardiaque : Des insuffisances cardiaques mortelles ou graves ou des dysfonctionnements du ventricule gauche sont survenus chez 6 % des patients (29 sur 449) traités par Iclusig. Neuf pour cent des patients (39 sur 449) ont été victimes d'une insuffisance cardiaque ou d'un dysfonctionnement du ventricule gauche d’un grade quelconque. Les événements de type insuffisance cardiaque les plus fréquemment signalés étaient l’insuffisance cardiaque congestive et une diminution de la fraction d'éjection (14 patients chacune ; 3 %). Surveiller l’apparition de signes ou symptômes évocateurs d’une insuffisance cardiaque et traiter selon les indications cliniques, notamment par interruption de la prise d’Iclusig. Envisager l'interruption du traitement en cas d'apparition d'une insuffisance cardiaque grave.

Hépatotoxicité : Iclusig peut provoquer une hépatotoxicité, incluant une insuffisance hépatique et le décès. Une insuffisance hépatique fulminante aboutissant au décès est survenue chez un patient, une semaine après le début de la prise d’Iclusig. Deux autres cas mortels d’insuffisance hépatique aiguë sont à déplorer. Les cas mortels sont survenus chez des patients atteints d’une LMC-PB ou d’une LLA Ph . Des cas d’hépatotoxicité grave sont survenus dans toutes les cohortes de maladies, avec 11 % des patients (50 sur 449) subissant une hépatotoxicité de grade 3 ou 4. Les formes d’hépatotoxicité les plus courantes ont été des élévations de l'ASAT ou de l’ALAT (54 % tous grades confondus, 8 % de grade 3 ou 4, 5 % n’ont pas connu d’inversion au dernier suivi), de la bilirubine et de la phosphatase alcaline. Des événements hépatotoxiques ont été observés chez 29 % des patients. Le délai médian d'apparition d’une hépatotoxicité était de 3 mois. Surveiller les tests de la fonction hépatique au niveau de référence, puis au moins une fois par mois ou selon les indications cliniques. Interrompre le traitement, réduire la dose ou cesser la prise d’Iclusig selon les indications cliniques.

Hypertension : Une élévation de la pression artérielle systolique ou diastolique, liée au traitement, est survenue chez 68 % des patients (306 sur 449) traités par Iclusig. Cinquante-trois patients (12 %) ont subi comme effet indésirable grave une hypertension symptomatique liée au traitement, dont une crise hypertensive. Les patients peuvent nécessiter une intervention clinique urgente en raison d'une hypertension associée à la confusion, aux maux de tête, aux douleurs thoraciques ou à un essoufflement. Chez les patients avec une pression artérielle systolique initiale < 140 mm Hg et une pression artérielle diastolique initiale < 90 mm Hg, 80 % (229 sur 285) ont subi une hypertension liée au traitement ; 44 % (124 sur 285) ont développé une hypertension de stade 1 et 37 % ont développé une hypertension de stade 2. Sur 132 patients présentant une hypertension de stade 1 en début de traitement, 67 % (88 sur 132) ont développé une hypertension de stade 2. Les élévations de la pression artérielle doivent être surveillées et gérées durant un traitement par Iclusig et il convient de traiter l’hypertension pour normaliser la pression artérielle. Interrompre le traitement, réduire la dose ou cesser la prise d’Iclusig si l’hypertension ne peut être maîtrisée par des médicaments. En cas de détérioration significative, d'hypertension labile ou résistante au traitement, interrompre le traitement et envisager un diagnostic de sténose artérielle rénale.

Pancréatite : Une pancréatite est survenue chez 7 % des patients (31 sur 449, 6 % de niveau grave ou de grade 3/4) traités par Iclusig. L’incidence d’une élévation de la lipase liée au traitement était de 42 % (16 % de grade 3 ou supérieur). La pancréatite a conduit à la suspension ou à l'interruption du traitement chez 6 % des patients (26 sur 449). Le délai médian d'apparition d’une pancréatite était de 14 jours. Vingt-trois des 31 cas de pancréatite se sont résorbés dans un délai de deux semaines suite à une interruption du traitement ou réduction de dose. Vérifier la lipase sérique toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois, puis mensuellement ou selon les indications cliniques. Envisager une vérification additionnelle de la lipase sérique chez les patients avec des antécédents de pancréatite ou d'abus d'alcool. Il peut s’avérer nécessaire d'interrompre le traitement ou de réduire la dose. Dans les cas où les élévations de la lipase sont accompagnées de symptômes abdominaux, interrompre le traitement par Iclusig et évaluer les patients pour déceler une éventuelle pancréatite. Ne pas envisager de reprendre la prise d’Iclusig avant disparition complète des symptômes chez les patients et un retour à un taux de lipase inférieur à 1,5 x la LSN.

Toxicité accrue en cas de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée : Dans un essai clinique prospectif et randomisé sur le traitement de première ligne de la LMC en phase chronique (PC) chez des patients nouvellement diagnostiqués, une dose quotidienne de 45 mg d’Iclusig en agent unique a multiplié par deux le risque d’effets indésirables graves par rapport à une dose quotidienne de 400 mg d’imatinib en agent unique. La durée médiane d’exposition au traitement était inférieure à 6 mois. L’essai a été interrompu pour des raisons de sécurité en octobre 2013. Des occlusions et thromboses artérielles et veineuses sont survenues au moins deux fois plus souvent dans le groupe Iclusig que dans le groupe imatinib. En comparaison des patients traités par imatinib, ceux traités par Iclusig ont affiché une incidence supérieure de myélosuppression, de pancréatite, d’hépatotoxicité, d’insuffisance cardiaque, d’hypertension et de troubles des tissus cutanés et sous-cutanés. Iclusig n'est pas indiqué ni recommandé pour le traitement des patients souffrant d’une LMC-PC nouvellement diagnostiquée.

Neuropathie : Des cas de neuropathie périphérique et crânienne sont survenus chez des patients traités par Iclusig. Au total, 20 % des patients (90 sur 449) traités par Iclusig ont subi un événement de neuropathie périphérique d’un grade quelconque (2 %, grade 3/4). Les neuropathies périphériques les plus courantes signalées ont été la paresthésie (5 %, 23 patients sur 449), la neuropathie périphérique (4 %, 19 sur 449), l’hypoesthésie (3 %, 15 sur 449), la dysgueusie (2 %, 10 sur 449), la faiblesse musculaire (2 %, 10 sur 449) et l’hyperesthésie (1 %, 5 sur 449). Une neuropathie crânienne s’est développée chez 2 % des patients (10 sur 449) traités par Iclusig (< 1 %, 3 patients sur 449 - grade 3/4). Parmi les patients ayant développé une neuropathie, l’affection s’est manifestée au cours du premier mois du traitement chez 26 % d’entre eux (23 sur 90). Surveiller l’apparition de symptômes de neuropathie tels l’hypoesthésie, l’hyperesthésie, la paresthésie, l’inconfort, une sensation de brûlure, une douleur neuropathique ou une faiblesse. Envisager d’interrompre le traitement par Iclusig et surveiller l’apparition de signes de neuropathie.

Toxicité oculaire : Des cas graves de toxicité oculaire ayant entraîné une cécité ou une vision floue sont survenus chez des patients traités par Iclusig. Des cas de toxicité rétinienne, y compris d’œdème maculaire, d’occlusion veineuse rétinienne et d’hémorragie rétinienne, sont survenus chez 2 % des patients traités par Iclusig. Une irritation conjonctivale, une érosion ou abrasion cornéenne, une sécheresse oculaire, une conjonctivite, une hémorragie conjonctivale, une hyperémie et un œdème ou des douleurs oculaires se sont produits chez 14 % des patients. Une vision trouble s’est manifestée chez 6 % des patients. Parmi les autres toxicités oculaires, on peut citer des cas de cataracte, d’œdème périorbital, de blépharite, de glaucome, d’œdème des paupières, d’hyperémie oculaire, d’iritis, d’iridocyclite et de kératite ulcéreuse. Réaliser des examens complets de la vue en début de traitement, puis périodiquement au cours du traitement.

Hémorragie : Des hémorragies graves, dont certaines mortelles, sont survenues chez 6 % des patients (28 sur 449) traités par Iclusig. Des événements hémorragiques sont survenus chez 28 % des patients (124 sur 449). L’incidence des hémorragies graves a été supérieure chez les patients atteints de LMC-PA, de LMC-PB ou de LLA Ph . Les hémorragies gastro-intestinales et hématomes sous-duraux ont été les saignements graves les plus couramment signalés, survenant chacun chez 1 % des patients (4 sur 449). La plupart des épisodes hémorragiques, mais pas tous, sont survenus chez des patients avec une thrombocytopénie de grade 4. Interrompre la prise d’Iclusig en cas d’hémorragie grave ou sévère et procéder à une évaluation.

Rétention hydrique : Des cas graves de rétention hydrique se sont produits chez 4 % des patients (18 sur 449) traités par Iclusig. Un cas d’œdème cérébral s'est avéré mortel. Parmi les événements de rétention hydrique survenus chez au moins 2 % des patients (apparus sous traitement), les cas graves incluent : l’épanchement pleural (7 sur 449, 2 %), l’épanchement péricardique (4 sur 449, 1 %) et l’œdème périphérique (2 sur 449, < 1 %).

Au total, des cas de rétention hydrique se sont produits chez 31 % des patients. Les événements de rétention hydrique les plus courants ont été l’œdème périphérique (17 %), l’épanchement pleural (8 %), l’épanchement péricardique (4 %) et l’œdème périphérique (3 %).

Surveiller l’apparition de signes de rétention hydrique et prendre en charge les patients selon les indications cliniques. Interrompre le traitement, réduire la dose ou cesser la prise d’Iclusig selon les indications cliniques.

Arythmies cardiaques : Des arythmiessont survenues chez 19 % des patients (86 sur 449) traités par Iclusig, parmi lesquelles 7 % (33 sur 449) étaient de grade 3 ou supérieur. Une arythmie d’origine ventriculaire a été signalée dans 3 % (3 sur 86) de l’ensemble des arythmies, un cas étant de grade 3 ou supérieur. Des bradyarythmies symptomatiques ayant conduit à l'implantation d'un stimulateur cardiaque sont survenues chez 1 % des patients (3 sur 449) traités par Iclusig.

Des fibrillations auriculaires - arythmie la plus courante - sont survenues chez 7 % des patients (31 sur 449), dont environ la moitié de grade 3 ou 4. Les autres événements d’arythmie de grade 3 ou 4 incluent des cas de syncope (9 patients ; 2,0 %), de tachycardie et bradycardie (2 patients chacune, 0,4 %) et un allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, le flutter auriculaire, la tachycardie supraventriculaire, la tachycardie ventriculaire, la tachycardie auriculaire, un bloc auriculoventriculaire complet, un arrêt cardiorespiratoire, la perte de connaissance et une dysfonction du nœud sinusal (1 patient chacun, 0,2 %). Pour 27 patients, l’événement a conduit à une hospitalisation.

Chez les patients présentant des signes et symptômes évoquant un rythme cardiaque lent (évanouissement, vertiges) ou un rythme cardiaque rapide (douleurs thoraciques, palpitations ou vertiges), interrompre la prise d’Iclusig et procéder à une évaluation.

Myélosuppression : Une myélosuppression a été signalée comme effet indésirable chez 59 % des patients (266 sur 449) traités par Iclusig et une myélosuppression de grade 3/4 est survenue chez 50 % des patients (226 sur 449). L’incidence de ces événements était plus fréquente chez les patients atteints de LMC-PA, de LMC-PB ou de LLA Ph que chez ceux atteints de LMC-PC. Une myélosuppression grave (de grade 3 ou 4) a été observée tôt dans le traitement, avec un délai médian d'apparition de 1 mois (durée comprise entre moins de 1 mois et 40 mois). Réaliser une numération sanguine complète toutes les 2 semaines au cours des 3 premiers mois, puis une fois par mois par la suite ou selon les indications cliniques. Ajuster ensuite la dose en conséquence.

Syndrome de lyse tumorale : Deux patients (< 1 %, un patient atteint de LMC-PA et un autre de LMC-PB) traités par Iclusig ont développé un syndrome de lyse tumorale grave. Une hyperuricémie est survenue chez 7 % des patients (31 sur 449). En raison du risque de syndrome de lyse tumorale chez les patients à un stade avancé de la maladie, assurer une hydratation adéquate et traiter les taux élevés d’acide urique avant de commencer un traitement par Iclusig.

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLEPR) : Des cas post-commercialisation de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLEPR — également appelé syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible [SEPPR]) ont été signalés chez des patients traités par Iclusig. Le SLEPR est un trouble neurologique pouvant présenter des signes et symptômes comme les convulsions, les maux de tête, une diminution de la vigilance, une altération du fonctionnement mental, une perte de la vision et d’autres troubles visuels et neurologiques. L’hypertension est souvent présente et le diagnostic est effectué avec des constatations positives sur l'imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau. Si le SLEPR est diagnostiqué, interrompre le traitement par Iclusig et ne le reprendre qu’après résolution de l’événement et seulement si le bénéfice de la poursuite du traitement l’emporte sur le risque de SLEPR.

Cicatrisation des plaies compromise et perforation gastro-intestinale : Iclusig pouvant compromettre la cicatrisation des plaies, interrompre le traitement pendant au moins une semaine avant la date prévue d’une intervention chirurgicale majeure. Une perforation gastro-intestinale grave (fistule) s’est produite chez un patient 38 jours après une cholécystectomie.

Toxicité embryo-fœtale : Sur la base de son mécanisme d'action et des résultats d’études réalisées sur des animaux, Iclusig peut nuire au fœtus en cas d'administration à une femme enceinte. Dans les études sur la reproduction animale, l’administration par voie orale du ponatinib à des rates gravides durant l’organogenèse a causé des effets néfastes sur le développement à des expositions inférieures aux expositions humaines à la dose recommandée chez l'humain. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus. Conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement par Iclusig et pendant 3 semaines après la prise de la dernière dose.

Effets indésirables
Effets indésirables les plus courants : Globalement, les effets indésirables non hématologiques les plus courants (≥ 20 %) étaient les douleurs abdominales, les éruptions cutanées, la constipation, les céphalées, la peau sèche, la fatigue, l’hypertension, la pyrexie, l’arthralgie, les nausées, la diarrhée, une élévation de la lipase, les vomissements, la myalgie et des douleurs aux extrémités. Parmi les effets indésirables hématologiques figurent la thrombocytopénie, l’anémie, la neutropénie, la lymphopénie et la leucopénie.

Interactions médicamenteuses
Puissants inhibiteurs du CYP3A : Éviter l'utilisation concomitante d’ICLUSIG, ou réduire la dose si l'administration concomitante ne peut être évitée.

Puissants inducteurs du CYP3A : Éviter l'utilisation concomitante.

Utilisation chez des populations particulières
Femmes et hommes en âge de procréer : ICLUSIG peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Conseiller aux femmes d'utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement par ICLUSIG et pendant 3 semaines après la prise de la dernière dose. Le ponatinib est susceptible d’altérer la fertilité chez la femme et on ignore si ces effets sont réversibles. Rechercher une éventuelle grossesse chez les femmes en âge de procréer avant de débuter un traitement par ICLUSIG.

Allaitement : Conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant un traitement par ICLUSIG et pendant six jours après la prise de la dernière dose.

Pour les renseignements posologiques aux États-Unis : http://www.iclusig.com/pi

À propos de Takeda

Takeda Pharmaceutical Company Limited est une société pharmaceutique mondiale axée sur la recherche et le développement, dont la mission est d'améliorer la santé et l'avenir des patients en traduisant la science en médicaments susceptibles de changer la vie. Takeda concentre ses efforts de R&D sur les domaines thérapeutiques de l’oncologie, de la gastroentérologie et du système nerveux central, ainsi que sur les vaccins. Takeda réalise sa R&D à la fois en interne et avec des partenaires en vue de se maintenir à l'avant-garde de l'innovation. Ses nouveaux produits innovants, notamment en oncologie et en gastroentérologie, ainsi que sa présence sur les marchés émergents, stimulent la croissance de Takeda. Plus de 30 000 employés de Takeda s’engagent à améliorer la qualité de vie des patients en collaborant avec nos partenaires du secteur des soins de santé dans plus de 70 pays. Pour de plus amples informations, visitez http://www.takeda.com/news.

De plus amples informations à propos de Takeda sont disponibles sur le site Internet de la société, www.takeda.com, et des informations additionnelles au sujet de Takeda Oncology, la marque de l’unité commerciale mondiale d’oncologie de Takeda Pharmaceutical Company Limited, sont disponibles sur son site www.takedaoncology.com.

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