Déficits immunitaires : une nouvelle immunoglobuline humaine par voie sous-cutanée disponible en France, HYQVIA

Le laboratoire Shire annonce l’arrivée en France de sa nouvelle immunoglobuline humaine par voie sous-cutanée, HyQvia® 100 mg/ml, pour le traitement des déficits immunitaires primitifs et secondaires chez l'adulte, l'enfant et l'adolescent (âgé de 0 à 18 ans)1,2,3.

HyQvia® constitue à ce jour la seule immunoglobuline humaine sous-cutanée pouvant être administrée toutes les 3 à 4 semaines, sur un seul site de perfusion.

Ces caractéristiques allègent les contraintes pour les patients par rapport aux immunoglobulines actuelles, qui sont administrées soit mensuellement par voie intraveineuse, soit également par voie sous-cutanée mais nécessitant alors des injections hebdomadaires et en plusieurs sites. Cette fréquence d’administration mensuelle d’HyQvia® est liée à sa formulation, qui associe à de l’immunoglobuline humaine à 10 %, responsable de l’effet thérapeutique, de la hyaluronidase humaine recombinante, une enzyme qui favorise l'absorption sous-cutanée de l’immunoglobuline en augmentant la perméabilité du tissu conjonctif.

L’efficacité vis-à-vis de la prévention des infections bactériennes et le profil de tolérance d’HyQvia® ont été évalués dans plusieurs études cliniques. Ayant obtenu son AMM européenne en procédure centralisée le 16 mai 2013,  HyQvia® est disponible  dans 13 pays  d’Europe.  Plus de  1 600 patients européens  bénéficient déjà de ce traitement, dont 70 enfants et adolescents (

 HyQvia®, une immunoglobuline destinée au traitement des diverses formes de déficits immunitaires

Constituée d’immunoglobuline humaine de type G (IgG) à 10 % et de hyaluronidase humaine recombinante, HyQvia® 100 mg/ml est une nouvelle alternative thérapeutique au traitement par immunoglobuline par voie intraveineuse (IgIV) ou sous-cutanée (IgSC) des déficits immunitaires primitifs (DIP) et secondaires (DIS).

 HyQvia® est remboursée, depuis le 1er décembre 2016 pour le traitement substitutif chez l’adulte (= 18 ans) atteint de :  
- DIP tels que agammaglobulinémie et hypogammaglobulinémie congénitales, déficit immunitaire commun variable, déficit immunitaire combiné sévère, déficits en sous-classe d'IgG avec infections récurrentes,   
- myélome ou leucémie lymphoïde chronique avec hypogammaglobulinémie secondaire sévère et infections récurrentes.   

Le laboratoire Shire entreprend actuellement les démarches auprès de la Commission de la Transparence pour étendre la prise en charge d’HyQvia® chez l’enfant et l’adolescent (de 0 à 18 ans) dans les mêmes indications que chez l’adulte, cette indication ayant été approuvée par l’EMA en juin 2016.

Une efficacité démontrée pour la prévention des infections bactériennes graves avec des injections espacées

L’efficacité d’HyQvia® a été démontrée dans une étude de phase III1,2,5 multicentrique menée auprès de 83 patients atteints de DIP, prétraités par IgIV 10 % ou par IgSC 10 %. Après une période de titration d’environ 6 semaines, ces patients ont reçu des injections toutes les 3 à 4 semaines d’HyQvia® pendant 14 à 18 mois, la dose d’HyQvia® étant adaptée à chaque patient en fonction du traitement précédent par IgIV1.

HyQvia® a satisfait au critère d’efficacité principal de l’essai, en démontrant un taux annuel d'infections bactériennes graves aiguës de 0,025 lors du traitement par HyQvia®, significativement inférieur au seuil prédéfini de 11. De plus, le taux annuel d’infections toutes causes confondues était inférieur pendant le traitement par HyQvia® que pendant l’administration d’IgIV précédente : 2,97 (IC95 [2,51 ; 3,47]) versus 4,51 (IC95 [3,50;5,69])1.

Par ailleurs, le nombre de jours par mois où les patients ont dû recourir à un traitement antibiotique était inférieur pendant le traitement par HyQvia® que pendant le traitement précédent par IgIV (1,69 (IC95 [1,29 ; 2,16]) versus 3,15 (IC95 [2,19 ; 4,35]), tandis que le nombre de jours par mois avec arrêt de travail ou visite non programmée chez le médecin était similaire dans les deux groupes (respectivement 0,28 jour (IC95 [0,20 ; 0,37]) contre 0,23 jour (IC95 [0,15 ; 0,34]), et 0,40 jour (IC95 [0,32 ; 0,49]) contre 0,33 jour (IC95 [0,33 [0,23 ; 0,45])1.

Une phase d’extension de 3 ans de l’étude a confirmé que les taux d’infections bactériennes graves et toutes causes confondues étaient restés similaires à ceux observés pendant l’étude initiale1.

Un traitement ne nécessitant le plus souvent qu’une injection sous-cutanée par mois en un seul site d’injection

Dans l’étude pivot, 94% des patients ont pu être traités à des intervalles de 3-4 semaines avec HyQvia®, qui correspond au même intervalle de traitement par IgIV 10%1. Le nombre médian de sites de perfusion mensuel a été légèrement inférieur sous HyQvia® (1,09) que sous IgIV 10 % (1,34) et bien plus faible que sous IgSC 10 % (21,43)1.

A noter qu’un quart des injections d’HyQvia® a pu être réalisé au domicile des patients1 ; les autres injections étaient réalisées en milieu hospitalier, notamment à l’occasion des visites programmées dans le cadre de l’essai clinique.

Une formulation pour espacer les injections sous-cutanées
Spécifiquement développé pour une administration par voie sous-cutanée, HyQvia® associe :
- une IgG à 10 %, responsable de l’effet thérapeutique ;

- de la hyaluronidase humaine recombinante, une enzyme protéique utilisée comme excipient pour favoriser l'absorption de l’IgG 10 % en amplifiant la perméabilité du tissu conjonctif par hydrolyse de l’acide hyaluronique1,2.

Un profil de sécurité bien évalué
La sécurité d’HyQvia® a été établie dans 4 études cliniques, chez 124 patients atteints de DIP, ayant reçu au total 3202 perfusions2. Les effets indésirables les plus fréquents avec HyQvia® étaient des réactions locales (inconfort, érythème, gonflement, prurit)1,2. Les effets indésirables généraux les plus souvent observés étaient des céphalées, de la fatigue et de la fièvre2. La plupart de ces réactions indésirables étaient d'intensité légère à modérée2.

Des anticorps non-neutralisants dirigés contre la hyaluronidase humaine recombinante ont été observés chez 13 patients parmi les 83 qui avaient participé à l’étude pivot2. Cependant, aucune corrélation n’a été démontrée entre ces anticorps et les effets indésirables2.

Les contre-indications à l’administration d’HyQvia® sont une hypersensibilité aux immunoglobulines humaines et à la hyaluronidase, ainsi que l’administration par voie intraveineuse ou intramusculaire2.

HyQvia® en pratique
HyQvia® se présente sous la forme d’un kit avec deux flacons, l’un contenant l’IgG à 10 %, et l’autre la hyaluronidase humaine recombinante. Cinq présentations sont disponibles pour répondre aux différents besoins des patients et permettre un ajustement à la posologie de chacun.
L’administration d’HyQvia® doit toujours être sous-cutanée (jamais intraveineuse ou intramusculaire) et la perfusion doit toujours débuter par l’injection en intégralité du flacon de hyaluronidase2. Les sites
recommandés pour les injections sont la partie supérieure et moyenne de l’abdomen et la cuisse2. Un seul site est, en général, nécessaire.

HyQvia® est disponible sur prescription hospitalière

Le traitement par HyQvia® doit être instauré et initialement surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des déficits immunitaires2.
HyQvia® est remboursé (à 100 %, prise en charge ALD) et commercialisé à un prix équivalent à celui des autres immunoglobulines sous-cutanées, dans les déficits immunitaires primitifs et secondaires de l’adulte.

Patients et traitement par immunoglobulines : des attentes en termes de gain de temps, d’allègement des contraintes, de choix thérapeutique

« Les données du registre CEREDIH (Centre de référence des déficits immunitaires héréditaires) révèlent que 2073 des 4800 patients vivants atteints de DIP étaient traités par immunoglobuline fin 2015 en France6. Ces patients requérant un traitement substitutif à vie, il est essentiel que les contraintes liées aux injections par immunoglobulines soient allégées au maximum pour diminuer le fardeau de la maladie et conserver la qualité de vie », explique Virginie Grosjean, déléguée générale de l’association de patients IRIS (Immunodéficience primitive Recherche Information Soutien). « Les malades doivent avoir accès à une large gamme de traitements par immunoglobulines et choisir, en accord avec leur médecin, la voie et le lieu d’administration, hôpital ou domicile, les plus adaptés à leur maladie et à leur mode de vie », estime Virginie Grosjean.

« Une enquête7, faite par l’IRIS entre décembre 2015 et mars 2016, met en évidence à partir de 513 réponses le désir des patients de gagner du temps, pour diminuer le retentissement professionnel et scolaire de la maladie. Parmi les principales difficultés, 34 % des patients évoquent la problématique du temps – fréquence du traitement – durée du traitement – temps (pris, perdu)», ajoute Virginie Grosjean. Plus d’un tiers des patients ont également mis en avant des problèmes de tolérance, systémique mais aussi parfois locale, liés aux administrations. Ce qui confirme l’importance de proposer des traitements avec le moins d’effets secondaires possibles.

Déficits immunitaires primitifs et secondaires, des maladies aux causes variées exposant aux infections

Le système immunitaire est composé de différentes cellules (lymphocytes…) et protéines, comme les immunoglobulines (anticorps), dont le rôle est de défendre l’organisme contre les agressions extérieures, notamment les agents infectieux.
Les déficits immunitaires entraînent généralement une sensibilité accrue aux infections. Ils peuvent être primitifs (DIP) (maladie génétique) ou secondaires (en rapport par exemple avec une maladie cancérologique hématologique comme un myélome, une leucémie lymphoïde chronique…).
Les DIP sont regroupés en 5 grandes catégories, en fonction de l'atteinte qui prédomine : DIP humoraux (les plus fréquents ; il s’agit d’absence d’Ig (agammaglobulinémie) ou d’Ig en quantité insuffisante (hypogammaglobulinémie), DIP combinés (défaut des lymphocytes et des anticorps), déficit de la phagocytose (défaut des polynucléaires), déficit du système complément, DIP complexes.
En France, les statistiques du CEREDIH ont estimé à 4800, le nombre de malades vivants atteints de déficit immunitaire primitif fin 2015.
L’incidence du myélome a été évaluée à 4888 nouveaux cas et celle de la LLC à 4464 nouveaux cas en 2012 par l’Institut National de veille Sanitaire (aujourd’hui Santé Publique France)8.


À propos du laboratoire Shire
Le laboratoire Shire a racheté, le 3 juin 2016, Baxalta Incorporated, propriétaire initial de l’AMM d’HyQvia®.
Shire est le leader mondial des biotechnologies au service des personnes atteintes de maladies rares et d'autres pathologies très spécifiques. Nous œuvrons au développement de médicaments qui sont à la pointe de leur catégorie. Avec de nombreux produits disponibles dans plus de 100 pays, nous couvrons l'ensemble des principaux domaines thérapeutiques, comprenant l’hématologie, l'immunologie, les neurosciences, l'ophtalmologie, les maladies de surcharge lysosomale, les maladies gastro-intestinales, la médecine interne, le système endocrinien et l'angioœdème héréditaire, ainsi que l’oncologie qui est en plein essor.
Nos employés travaillent chaque jour au service d’une mission commune : développer des traitements de pointe et les rendre accessibles à des centaines de millions de personnes à travers le monde, atteintes de maladies rares et d'autres pathologies très spécifiques, dont la qualité de vie est amoindrie par le manque de traitements efficaces.

www.shire.com

Références :
1. Haute Autorité de Santé. Avis de la Commission de la Transparence d’HyQvia du 16 septembre 2015

2. Résumé des caractéristiques du produit d’HyQvia® (juin 2016)

3. EPAR (European Public Assessment Report) de HyQvia, EMA, 2013 (http://www.ema.europa.eu).

4. Données internes Shire

5. Wasserman RL, Melamed I, Stein MR et al. Recombinant human hyaluronidase-facilitated subcutaneous infusion of human immunoglobulin for primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2012 ; 130:951-7.

6. Association IRIS. Le fil d’IRIS n°20. Juin 2016. http://www.associationiris.org/nos-publications/periodiques

7. Pointeaux E, Grosjean V, Pergent M, et al. Practices and perceptions of immunoglobulin replacement therapy for patients with primary immunodeficiencies, 10 years after home treatment was allowed : a French nationwide survey of 513 patients. Abstract, Congrès de l’ESID (European Society for Immunodeficiencies). 17th Biennial Meeting 2016, 21 - 24 septembre 2016, Barcelone, Espagne.

8. INVS. Rapport. Septembre 2013. Estimation nationale de l’incidence des cancers en France entre 1980 et 2012. Étude à partir des registres des cancers du réseau Francim. Partie 2 – Hémopathies malignes. Disponible sur : http://invs.santepubliquefrance.fr/Publications-et-outils/Rapports-et-syntheses/Maladies-chroniques-et-traumatismes/2013/Estimation-nationale-de-l-incidence-des-cancers-en-France-entre-1980-et-2012 (consulté le 06/12/2016).