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Etat de la recherche sur les maladies à prions : une conférence de presse à la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM)

Les encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles (ESST) sont au centre de la conférence organisée aujourd'hui par la FRM. Clairement informative et impartiale, cette réunion permet de dresser un bilan des connaissances sur ces maladies et sur les principaux moyens et enjeux de la recherche sur les prions, ces agents infectieux non conventionnels.

Epidémie d'encéphalite spongiforme bovine (ESB), maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ), nouveau variant de la MCJ, autant de termes repris et cités dans les médias sans fournir, la plupart du temps, d'explications claires sur leur signification. En effet, combien de personnes savent qu'il existe une forme génétique (très rare) de la maladie ? Et combien savent que nous possédons tous des protéines prions (certes normales) dans notre cerveau ?

La conférence de la FRM délivre des informations claires sur ces pathologies dont le mécanisme est encore mal connu. Le Pr Yves Agid, neurologue à la Pitié-Salpêtrière, le Pr Jeanne Brugere Picaux de l'Ecole vétérinaire de Maison Alfort, le Pr Dominique Dormont (CEA/CRSSA) et le Pr Jean-Jacques Hauw (neuropathologiste à la Pitié-Salpêtrière) participent à cette réunion scientifique.

Les maladies à prions ou ESST sont des affections neurodégénératives qui touchent l'homme mais également d'autres mammifères comme les bovins (ESB), les ovins (tremblante du mouton) les visons, les chats ou des ruminants sauvages.

Ces maladies ne sont pas nouvelles et la tremblante du mouton ou "scrapie" avait été décrite en Europe en 1732. L'ESB a été identifiée en Grande Bretagne en 1986.

Deux types de maladies à prions ont été décrites chez l'homme : le Kuru et la maladie de Creutzfeldt-Jakob. Le Kuru, moins connu, a été identifié au milieu des années 50 dans une tribu de Nouvelle-Guinée dont certains rites funéraires faisaient appel au cannibalisme, que l'on suppose être à l'origine de la transmission entre les individus.

Les différentes ESST présentent des caractéristiques communes et notamment l'absence de réponse immunitaire particulière. Elles ne sont pas contagieuses mais transmissibles, propriété qui a permis de développer des modèles animaux. D'évolution lente, la progression irréversible devient rapidement fatale après les premiers symptômes de la maladie.

La maladie est caractérisée par une atteinte du système nerveux central où l'on observe la formation de cavités dans le cytoplasme des neurones. Ces modifications s'accompagnent également d'une prolifération des cellules gliales.

La plus connue des ESST est la maladie de Creutzfeldt-Jakob. Cette forme de démence a été décrite en 1920 et est associée à des troubles de la coordination. Comme le rappelle la FRM, cette maladie est extrêmement rare puisque le taux de mortalité estimé est de 0,8 à 1,4 par million d'habitant et par an.

On distingue trois formes différentes de la MCJ, chacune avec un tableau clinique distinct. La forme génétique concerne 10 % à 15 % des cas et est liée à une mutation du gène codant la protéine PrP. Une transmission iatrogène est également possible, la majorité des cas recensés étant relatifs au traitement par hormone de croissance d'origine humaine. L'obtention de l'hormone de croissance par génie génétique depuis 1987 a écarté ce risque. Enfin, l'essentiel des cas (> 85 %) concerne des formes sporadiques (spontanés et aléatoires).

Ces cas diffèrent de la forme atypique (ou nouveau variant) de la MCJ, décrite en Grande Bretagne en 1996. Pour cette nouvelle forme, on retient actuellement "l'hypothèse d'une contamination d'origine alimentaire par l'agent de l'encéphalopathie spongiforme bovine", rappelle la FRM dans un communiqué. Jugée très probable, elle n'est pas démontrée scientifiquement et "restera encore longtemps difficilement démontrable".

Que sait-on de l'agent infectieux ? Il résiste aux agents chimiques, à la chaleur et aux radiations ionisantes. De plus, les méthodes de dénaturation de l'ADN ou de l'ARN sont sans effet tandis que les agents spécifiques des protéines diminuent l'infectiosité des extraits cérébraux, ce qui suggère une nature uniquement protéique.

On admet à l'heure actuelle que la maladie est due à une forme anormale de la protéine PrP ou protéine prion. Cette hypothèse veut que cette forme anormale se transmette aux formes normales présentes dans le cerveau, via des interactions directes entre ces deux formes. Le rôle biologique de la protéine normale reste à préciser mais des travaux français ont montré qu'elle était impliquée dans la signalisation neuronale (Science 2000;289:1925-1928).

Cette théorie des maladies à prions, développée par Stanley Prusiner, lui a d'ailleurs valu le prix Nobel de Médecine en 1997.

Ces deux formes différeraient uniquement par leur structure tertiaire mais partageraient la même séquence d'acides aminés. De plus, la protéine prion anormale est résistante aux protéases cellulaires, ce qui rend sa dégradation impossible.

Sous l'action du prion pathologique, la protéine normale (située sur la membrane neuronale) viendrait à prendre la structure du prion pathologique et s'accumulerait dans le cytoplasme des neurones et entre les cellules du SNC.

Dans les formes familiales, des mutations de la PrP permettraient l'initiation de ce processus. Dans les formes sporadiques, ces étapes seraient initiées par l'introduction d'une protéine prion extérieure et pathologique, alors que les protéines PrP endogènes sont normales.

Néanmoins, ce mécanisme ne paraît pas suffisant pour expliquer la maladie. L'équipe de Prusiner a montré en effet qu'un autre facteur de l'hôte serait nécessaire. En définitive, le rôle clé de la protéine PrP est central mais n'est pas totalement satisfaisant. La FRM rappelle à ce sujet le travail d'une équipe française travaillant sur l'ESB (Science 1997;275:402-405). Elle a montré que l'on pouvait dissocier le pouvoir infectieux et la présence du prion.

Il a été montré qu'un certain génotype du gène codant la PrP modifiait la susceptibilité à la maladie. Ce gène nommé PRNP est situé sur le chromosome 20. La séquence peut présenter des variations sur le codon 129 et peut coder pour une valine ou une méthionine (Met). La présence d'une homozygotie Met/Met est un facteur de risque pour la forme sporadique de la MCJ. En effet, cette homozygotie a été retrouvée chez 90 % des sujets avec une forme génétique et dans tous les cas de variante de la MCJ.

La recherche s'oriente autour de trois axes : l'épidémiologie, le dépistage et la connaissance de la structure du prion.

L'hypothèse d'une protéine infectieuse seule n'est pas complètement établie et reste donc à démontrer de manière irréfutable. La connaissance des facteurs de risque et donc des populations les plus sensibles est un enjeu de santé publique auquel devrait répondre le programme européen d'étude et de surveillance mis en place depuis 1993. D'un point de vue diagnostique, la mise au point de tests de dépistages réalisables sur des personnes vivantes est indispensable. Un aspect essentiel de la recherche concerne la structure de la protéine PrP anormale, c'est à dire sa structure tridimensionnelle. Cette étape reste préalable au développement de molécules susceptibles de lui redonner une conformation non pathologique.

Source : Fondation pour la Recherche Medicale.www.frm.org.

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