nuance

8ème Colloque Médecine et Recherche de La Fondation Ipsen dans la série endocrinologie :

Les rôles les plus récemment découverts de l’IGF sont, chez l’adulte, la régulation de la prolifération et de la survie cellulaires, la réparation et le remodelage des tissus, et chez l’embryon, la maturation et la croissance (Robinson). La régulation nécessaire pour conserver la maîtrise de cet ensemble complexe de fonctions est assurée notamment par un ensemble de protéines de liaison, connues sous le terme d’IGFBP 1-6, qui transportent l’IGF dans la circulation sanguine et qui modulent sa disponibilité, le présentant au récepteur de l’IGF et l’inactivant, selon les circonstances. Les protéines de liaison accomplissent aussi des actions indépendantes de l’IGF. Pour compliquer encore les choses, l’IGF peut également se lier au récepteur de l’insuline – un problème particulier à surmonter lors de la conception d’inhibiteurs du récepteur de l’IGF utilisés comme molécules anti-tumorales. L’examen des voies de signalisation intracellulaire et extracellulaire associées à ces molécules conduit à des pistes sur de nouveaux agents thérapeutiques permettant de traiter de nombreux problèmes cliniques, et également à la possibilité de trouver à l’avenir des moyens pour empêcher le développement des tumeurs (Derek LeRoith, Mount Sinai School of Medicine, New York, USA).

Les hormones liées à l’insuline, facteurs de croissance analogues à l’insuline appelés Insulin-like Growth Factors (IGF), sont bien connues pour réguler la croissance et le métabolisme. Ces dernières années toutefois, il a été découvert que ces facteurs et leurs protéines de liaison agissaient tout au long de la vie, depuis le développement embryonnaire jusqu’au vieillissement, et parfois au cancer. Dans nombre de ces actions « alternatives », les IGF agissent au niveau local plutôt que dans l’ensemble du corps. Pour assurer le ciblage d’une action particulière sur le bon tissu, un système complexe de régulation a évolué pour maintenir l’équilibre délicat entre le vieillissement en bonne santé et la prolifération non maîtrisée qui caractérise le cancer. Les dernières découvertes sur ces mécanismes sophistiqués de contrôle, chez des animaux allant des vers nématodes aux mouches, et chez l’homme, et leurs applications cliniques potentielles, ont été discutées par douze éminents scientifiques lors du huitième Colloque Médecine et Recherche de la Fondation Ipsen consacré à l’endocrinologie, qui s’est tenu à Paris le 1er décembre 2008. La réunion a été organisée par David Clemmons (University of North Carolina, ChapelHill, USA, Iain Robinson (National Institute for Medical Research, London, UK) et Yves Christen (La Fondation IPSEN, Paris).

Les rôles les plus récemment découverts de l’IGF sont, chez l’adulte, la régulation de la prolifération et de la survie cellulaires, la réparation et le remodelage des tissus, et chez l’embryon, la maturation et la croissance (Robinson). La régulation nécessaire pour conserver la maîtrise de cet ensemble complexe de fonctions est assurée notamment par un ensemble de protéines de liaison, connues sous le terme d’IGFBP 1-6, qui transportent l’IGF dans la circulation sanguine et qui modulent sa disponibilité, le présentant au récepteur de l’IGF et l’inactivant, selon les circonstances. Les protéines de liaison accomplissent aussi des actions indépendantes de l’IGF. Pour compliquer encore les choses, l’IGF peut également se lier au récepteur de l’insuline – un problème particulier à surmonter lors de la conception d’inhibiteurs du récepteur de l’IGF utilisés comme molécules anti-tumorales. L’examen des voies de signalisation intracellulaire et extracellulaire associées à ces molécules conduit à des pistes sur de nouveaux agents thérapeutiques permettant de traiter de nombreux problèmes cliniques, et également à la possibilité de trouver à l’avenir des moyens pour empêcher le développement des tumeurs (Derek LeRoith, Mount Sinai School of Medicine, New York, USA).

Chez les adultes, l’IGF stimule la prolifération et la migration cellulaires après des lésions tissulaires, mais le résultat n’est pas toujours bénéfique. Les artères des patients diabétiques sont davantage prédisposées à développer des plaques d’athérosclérose que les personnes non diabétiques ; leur hyperglycémie stimule une voie de signalisation provoquant la libération locale d’IGF. Un anticorps monoclonal qui bloque une étape de cette voie de signalisation pourrait conduire à un nouveau traitement (Clemmons). De la même manière, l’atrophie du muscle squelettique en raison d’une maladie ou de l’absence de son utilisation semble être initiée par la liaison de l’IGF à son récepteur, qui stimule la production d’une molécule et détruit les protéines contractiles (David Glass, Novartis, Cambridge, USA).

Au cours du développement du cerveau, l’action de l’IGF sur son récepteur est essentielle à la prolifération des neurones progéniteurs, à l’amélioration de la survie des neurones, ainsi qu’à la différenciation des neurones et des oligodendrocytes, en particulier le soutien à la synaptogenèse et à la myélinisation. Chez les souris présentant des quantités réduites de récepteurs d’IGF, le développement global du cerveau est sensiblement réduit, et l’hippocampe est particulièrement touché (Joseph D’Ercole, University of North Carolina, Chapel Hill, USA). L’IGF et ses récepteurs jouent également un rôle sur la santé du cerveau adulte (Martin Holzenberger, Inserm UMR 893, Hôpital Saint Antoine, Paris, France). Il est possible de stimuler la multiplication en culture des cellules souches hématopoïétiques, les précurseurs des érythrocytes et de la plupart des leucocytes, en ajoutant au milieu de culture de la protéine 2 de liaison aux IGF – un outil probablement inestimable pour produire suffisamment de cellules souches pour les transplantations (Cheng Cheng Zhang, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, USA).

La production et la sensibilité à l’insuline diminuent avec l’âge conduisant parfois à un diabète de type 2, ou au développement de la maladie d'Alzheimer. Il a été récemment montré que l’IGF agit dans l’hypothalamus pour augmenter la sensibilité des cellules hépatiques à l’insuline, alors que la protéine 3 de liaison aux IGF augmente la résistance à l’insuline. Des analogues d’une molécule intermédiaire sur la voie métabolique de l’IGFBP-3 pourraient constituer un moyen efficace de traiter le diabète de type 2 (Nir Barzilai, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, USA). La résistance à l’insuline et l’hyperglycémie accélère le vieillissement et la croissance tumorale, et le signal d’IGF est élevé dans divers cancers, alors qu’une plus longue durée de vie semble être corrélée à un taux d’IGF réduit (LeRoith). Chez le ver nématode Caenorhabditis elegans, une voie métabolique de sécrétion d’analogue à l’insuline est essentielle à une longue vie, notamment en faisant passer l’animal à un état de vie ralentie ou diapause, quand les conditions deviennent difficiles ; de nombreux composants de cette voie métabolique sont actuellement identifiés par criblage de gène (Gary Ruvkun, Massachusetts General Hospital, Boston, USA).

La multiplicité des actions de l’IGF et des IGFBP pose un problème aux tentatives d’allonger la durée de vie en ciblant ces voies de signalisation, en raison d’effets secondaires délétères potentiellement graves. C’est dans ce domaine que les outils de manipulation génétique chez les animaux comme les mouches du vinaigre et les souris peuvent fournir des indications utiles (Linda Partridge, University College London, London, UK; Clifford Rosen, The Jackson Laboratory, Bar Harbor, USA).

Il apparaît que l’IGF et ses molécules de signalisation sont impliqués dans la croissance des tumeurs. Dans de nombreux cancers, un taux élevé de protéine 3 de liaison aux IGF semble favoriser une croissance tumorale rapide en potentialisant la stimulation du récepteur du facteur de croissance épithélial, également souvent présent en concentrations anormalement élevées. Bien que cette action soit indépendante de l’IGF, l’IGFBP peut également potentialiser l’activation du récepteur de l’IGF1 dans les tumeurs. Certaines des étapes essentielles de cette voie métabolique sont en cours d’identification et pourraient fournir des cibles pour de nouvelles molécules thérapeutiques de certains cancers (Robert Baxter, University of Sydney, Sydney, Australia).

Le message qui semble émerger de l’ensemble de ces études récentes est que la régulation de l’IGF constitue un phénomène complexe qui peut justifier sur le plan thérapeutique de moduler les effets de cette voie de signalisation en fonction du contexte physiologique, en augmentant (en cas d’insuffisance), ou en inhibant (en cas d’excès) sa fonction.

La Fondation Ipsen

Créée en 1983 sous l'égide de la Fondation de France, La Fondation Ipsen a pour vocation de contribuer au développement et à la diffusion des connaissances scientifiques. Inscrite dans la durée, l'action de la Fondation Ipsen vise à favoriser les interactions entre chercheurs et cliniciens, échanges indispensables en raison de l'extrême spécialisation de ces professions. L'ambition de la Fondation Ipsen n'est pas de proposer des connaissances définitives, mais d'initier une réflexion sur les grands enjeux scientifiques des années à venir. La Fondation Ipsen a développé un important réseau international d'experts scientifiques qu’elle réunit régulièrement dans le cadre de Colloques Médecine et Recherche, consacrées à six grands thèmes: la maladie d'Alzheimer, les neurosciences, la longévité, l'endocrinologie, l'arbre vasculaire et le cancer. En 2007, La Fondation Ipsen a initié trois nouvelles séries de réunions en partenariat: d’une part avec le Salk Institute et la revue Nature sur le thème de la complexité biologique; deuxièmement, avec la revue Nature sur le thème « Émergence et Convergence »; et troisièmement, avec la revue Cell et le Massachusetts General Hospital sur le thème « Exciting Biologies ». Depuis sa création, La Fondation Ipsen a organisé plus de 100 conférences internationales, publié 67 ouvrages chez des éditeurs de renom et plus de 200 numéros de Alzheimer Actualités. Elle a également attribué plus d’une centaine de prix et bourses.

CONTACT:

Isabelle de Segonzac, Image SeptE-mail : isegonzac@image7.frTél. : +33 (0)1 53 70 74 70

© 2008 Business Wire - Tous droits réservés

Descripteur MESH : Recherche , Médecine , Protéines , Croissance , Tumeurs , Survie , Tissus , Circulation sanguine , New York , Vie , Maladie d'Alzheimer , Vieillissement , Paris , Neurones , Maladie , Cellules , Cerveau , Santé , Cellules souches , Diabète , Diabète de type 2 , Animaux , Texas , Boston , Spécialisation , Personnes , Thérapeutique , Rôle , Artères , Réunion , Réseau , Anticorps , Protéines contractiles , Adulte , Professions , Endocrinologie , Patients , Conférences , Neurosciences , Métabolisme , Actualités , Diffusion , Longévité , Leucocytes , Hyperglycémie , Hormones , Génétique , France , Érythrocytes

nuance

Recherche scientifique: Les +