On observe une prolongation de la survie chez les patients pédiatriques atteints d'hypophosphatasie sévère qui ont reçu pendant au plus cinq ans une enzymothérapie substitutive par l'asfotase alfa, un médicament expérimental

L’hypophosphatasie est une maladie métabolique génétique, chronique et progressive extrêmement rare pouvant entraîner des lésions progressives affectant plusieurs organes vitaux, la destruction et la déformation des os, une faiblesse musculaire extrême, des crises, une insuffisance respiratoire et un décès prématuré.4-8 L’asfotase alfa est un médicament expérimental de la classe des enzymes de substitution utilisé dans le traitement de l'hypophosphatasie.

—Une nouvelle analyse de deux études de phase II présentée au congrès de l'ASBMR (American Society for Bone and Mineral Research) indique que les patients atteints d'hypophosphatasie présentant un risque de décès élevé et traités par asfotase alfa avaient un taux de survie globale de 89 % comparativement à 27 % pour une population témoin historique non traitée —

— Les patients recevant de l'asfotase alfa avaient également une survie sans assistance respiratoire accrue comparativement à une population témoin historique —

— Résultat aussi présenté à l'ASBRM : une amélioration du fonctionnement physique observée dans de nouvelles données recueillies durant les périodes de prolongation de longue durée des études de phase II sur l'asfotase alfa chez les nourrissons et les jeunes —

Alexion Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ : ALXN) a annoncé aujourd'hui que des chercheurs ont présenté de nouvelles données provenant d'une analyse intégrée des résultats de deux études de phase II avec étiquetage en clair sur la survie de patients pédiatriques (âgés d'au plus 5 ans au début de l'étude) atteints d'hypophosphatasie et prenant de l'asfotase alfa comparativement aux résultats d'une étude rétrospective de l'évolution naturelle d'une population témoin historique non traitée et appariée pour l'âge des patients et la gravité de la maladie. Cette analyse a montré une amélioration significative de la survie des patients atteints d'hypophosphatasie présentant un risque de décès élevé et traités par asfotase alfa pendant cinq ans au plus comparativement à une population témoin historique non traitée (89 % contre 27 %, p<0>1 Cette communication de dernière minute a été présentée aujourd'hui au congrès annuel 2014 de l'American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR), tenu à Houston. Des chercheurs y ont aussi présenté de nouvelles données recueillies durant les périodes de prolongation de longue durée des études de phase II avec étiquetage en clair chez des patients pédiatriques ayant reçu un traitement à l'asfotase alfa d'au plus trois ans : une amélioration durable du fonctionnement physique ainsi qu'une réduction de l'incapacité et de la douleur ont été observées.^2,3

L’hypophosphatasie est une maladie métabolique génétique, chronique et progressive extrêmement rare pouvant entraîner des lésions progressives affectant plusieurs organes vitaux, la destruction et la déformation des os, une faiblesse musculaire extrême, des crises, une insuffisance respiratoire et un décès prématuré.^4-8 L’asfotase alfa est un médicament expérimental de la classe des enzymes de substitution utilisé dans le traitement de l'hypophosphatasie.

« Les patients pédiatriques gravement atteints présentent un risque de décès élevé et d'importants problèmes liés à la fonction respiratoire, à la croissance, au développement et au fonctionnement physique, a déclaré Martin Mackay, Ph. D., vice-président directeur et directeur mondial, Recherche et développement, chez Alexion. La survie des nourrissons et des enfants gravement atteints d'hypophosphatasie traités par asfotase alfa a été significativement allongée comparativement à une population témoin historique non traitée, ce qui constitue un résultat pour la collectivité des médecins traitants qui ne dispose actuellement d'aucune option de traitement approuvée. »

La durée de survie dans des études de l'asfotase alfa chez des patients pédiatriques gravement touchés comparativement à celle de patients de groupes témoins historiques (résumé numéro 1097)

Aujourd'hui, lors d'une présentation orale, des chercheurs ont indiqué qu'un traitement par asfotase alfa avait significativement allongé la survie de patients pédiatriques (âge ≤5 ans au moment de l'inscription ) atteints d'hypophosphatasie sévère.¹ Après cinq ans, 89 % (33/37) des patients traités par asfotase alfa avaient survécu comparativement à 27 % (13/48) des patients non traités d'une population témoin historique. La survie sans l'assistance invasive d'un ventilateur a aussi été significativement prolongée chez les patients traités (p<0>

Ces résultats découlent d'une analyse intégrée de la survie selon deux études de phase II multicentriques avec étiquetage en clair qui sont en cours chez des patients atteints d'hypophosphatasie traités par asfotase alfa, comparativement aux résultats d'une étude rétrospective de l'évolution naturelle d'une population témoin historique non traitée et appariée pour l'âge des patients et la gravité de la maladie. Les résultats de l'étude rétrospective de l'évolution naturelle de la maladie ont été précédemment communiqués au congrès des Pediatric Academic Societies (PAS) tenu en mai 2014.⁹ Les patients participant aux essais sur l'asfotase alfa avaient cinq ans ou moins au moment de l'inscription et leur diagnostic d'hypophosphatasie avait été établi avant l'âge de six mois. Les patients sur qui a porté l'analyse de la survie avaient au moins un des signes d'hypophosphatasie sévère suivants : poitrine rachitique, antécédents de détresse respiratoire ou crises répondant à la vitamine B₆. La durée médiane du traitement était de deux ans et les patients ont reçu le traitement pendant cinq ans au plus.

Les chercheurs ont aussi rapporté les résultats suivants :

• Parmi les patients ayant une poitrine rachitique au moment de l'inscription, 90 % (27/30) des patients traités ont survécu comparativement à 33 % (13/40) des patients des groupes témoins historiques.
• Parmi les patients ayant des antécédents de détresse respiratoire, 89 % (24/27) des patients traités ont survécu comparativement à 18 % (7/40) des patients des groupes témoins historiques.
• Parmi les patients ayant eu des crises répondant à la vitamine B₆, 85 % (11/13) des patients traités ont survécu comparativement à 0 % (0/10) des patients des groupes témoins historiques.

« Dans cette toute première analyse comparative de la survie de patients pédiatriques gravement atteints d'hypophosphatasie, nous avons observé une prolongation significative de la survie globale et de la survie sans assistance respiratoire chez les patients traités par asfotase alfa comparativement à une population témoin historique non traitée, a déclaré Michael P. Whyte, M.D., directeur médical et scientifique du Center for Metabolic Bone Disease and Molecular Research au Shriners Hospitals for Children, St. Louis. La prolongation de la survie chez les patients traités est probablement due à une minéralisation améliorée de la cage thoracique, laquelle a un effet positif sur la fonction respiratoire. Nous sommes également heureux de rapporter que la majorité des patients traités qui avaient eu des crises répondant à la vitamine B₆ ont survécu, alors que dans le passé ces crises ont toujours été une complication mortelle. »

L'asfotase alfa chez les nourrissons et les jeunes enfants atteints d'hypophosphatasie potentiellement mortelle : nouveaux résultats d'une étude de prolongation (résumé numéro FR0435)

Le 12 septembre, lors de la présentation orale d'une affiche, Dr Whyte et ses collègues ont rapporté que les nourrissons et les jeunes enfants gravement atteints d'hypophosphatasie (âge ≤3 ans au moment de l'inscription à l'étude, N=11) et traités par asfotase alfa pendant trois ans au plus ont manifesté des améliorations soutenues de la croissance et du fonctionnement physique.² Les résultats provenaient de la phase de prolongation d'une étude internationale de phase II avec étiquetage en clair du traitement par asfotase alfa chez des nourrissons gravement atteints d'hypophosphatasie. Des données de cette étude ont précédemment été présentées par les chercheurs à l'occasion du congrès des PAS en mai 2014. On a constaté chez des patients (N=11) une guérison osseuse précoce (3 mois, p=0,03) et maintenue (3 ans, p=0,008), évaluée selon l'échelle d’impression globale de changement radiographique (RGI-C) et l’échelle de sévérité du rachitisme (RSS). Alors que 10 patients avaient besoin d'assistance respiratoire au moment de l'inscription à l'étude ou peu après, un seul de ces patients avait encore besoin d'oxygène d'appoint lors de la dernière évaluation. Les chercheurs ont rapporté un taux de survie après trois ans d'approximativement 90 %.¹⁰

Voici de nouveaux résultats qui ont été présentés à l'ASBMR :

• Chez les patients traités par asfotase alfa, des améliorations mesurées selon le score z de la taille, ont été observées sur le plan de la croissance. Le score z médian de référence de -3.7 pour la taille indiquait un retard marqué par rapport aux pairs ; durant le traitement, l'écart au score z médian a progressé régulièrement, passant de -0,3 après trois mois à 2,3 après trois ans.
• Chez les patients traités par asfotase alfa, des améliorations ont été constatées dans le développement des aptitudes, selon les échelles de développement de Bailey pour les nourrissons et les tout-petits, 3^e édition (BSID-3). La note d'âge de tous les patients dont l'évaluation a été possible (N=9) a augmenté, ce qui indique une progression de la motricité globale et fine et des habiletés cognitives durant le traitement.

« Nous sommes fiers de présenter des résultats indiquant le maintien après trois ans des améliorations sur le plan de la croissance et des habiletés motrices et cognitives dont ont fait preuve des nourrissons et de jeunes enfants atteints d'hypophosphatasie potentiellement mortelle après avoir bien répondu et répondu rapidement au traitement par asfotase alfa, a déclaré Dr Whyte.

L'asfotase alfa était bien tolérée durant l’étude de prolongation. Les événements indésirables (EI) les plus courants étaient les suivants : pyrexie (7/10), réactions légères ou modérées au point d’injection (6/10) et infection des voies respiratoires supérieures (6/10). Trois EI graves possiblement liés au traitement ont été signalés : craniosynostose, surdité de transmission et légère hépatite chronique. La craniosynostose et la surdité de transmission ont été signalées chez le même patient ; ces symptômes ont été antérieurement associés à l'hypophosphatasie. L'hépatite a été signalée chez un patient qui prenait temporairement un médicament pour l'asthme ; lors de la dernière évaluation, les résultats des épreuves de fonction hépatique étaient dans les limites normales. Quatre patients ont testé positif pour les anticorps neutralisants, sans impact apparent sur l'efficacité ou l'innocuité du traitement.

L'asfotase alfa chez les jeunes atteints d'hypophosphatasie : nouveaux résultats d'une étude de prolongation (résumé numéro 1081)

Aujourd'hui, durant une séance plénière, Katherine L. Madson, M.D., Ph. D., au Center for Metabolic Bone Disease and Molecular Research du Shriners Hospitals for Children, St. Louis, a rapporté que des enfants atteints d'hypophosphatasie (N=13) qui ont été traités par asfotase alfa ont démontré une croissance significative, de rapides améliorations du fonctionnement physique et une réduction de l'incapacité et de la douleur, des résultats qui se sont maintenus sur une période de trois ans.³ Les résultats provenaient de la phase de prolongation d'une étude internationale de phase II avec étiquetage en clair du traitement par asfotase alfa chez des patients atteints d'hypophosphatasie âgés de 5 à 12 ans au moment de l'inscription à l'étude. Une amélioration de la guérison osseuse, selon l'échelle RGI-C et deux mesures du fonctionnement physique – la distance couverte en six minutes de marche et la force et l'agilité comme mesurées par le résultat combiné au test de motricité Bruininks-Oseretsky, deuxième édition (BOT-2) – a été observée d'après des résultats présentés aux PAS plus tôt cette année. ¹¹

Voici ce que les nouveaux résultats présentés à l'ASBMR ont notamment démontré :

• Chez les patients traités par asfotase alfa, une réduction de l'incapacité statistiquement et cliniquement significative a été observée, comme mesurée par le questionnaire d’évaluation de l’état de santé de l’enfant (CHAQ), passant d'un score médian de 1 à l'inscription à 0,25 après six mois et à 0 après 24 mois et lors de la dernière évaluation (p≤0,007).
• Une réduction significative de la douleur a été observée chez les patients traités, comme mesurée par le Pediatric Outcomes Data Collection Instrument (PODCI), passant d'un score médian de 78 à l'inscription à un score médian de 100 lors de la dernière évaluation (p=0,0389). Le PODCI est une échelle d'évaluation du confort et de la douleur, 100 représentant le meilleur résultat ou le meilleur état de santé possible.
• Des améliorations de la force et de l'agilité ont été observées chez les patients traités comme mesurées par la course-navette, le test des sauts sur une jambe et le saut en longueur sans élan, trois composantes du BOT-2. Le temps médian pour terminer une course-navette sur 50 pieds est passé de 22 secondes au moment de l'inscription à 9 secondes lors de la dernière évaluation (p<0>p=0,0001). La distance médiane parcourue au saut en longueur sans élan est passée de 11 pouces au moment de l'inscription à 46 pouces après 36 mois (p<0>
• Des améliorations sur le plan de la croissance, comme mesurées d'après le score z de la taille, ont été observées chez les patients traités, la valeur passant d'une médiane de -1,26 au moment de l'inscription à une médiane de -0,72 lors de la dernière évaluation (p=0,0027).

« Parmi les résultats présentés à l'ASBMR, nous avons observé chez les enfants atteints qui ont été traités par asfotase alfa pendant au plus trois ans une guérison osseuse rapide et soutenue, une amélioration du fonctionnement physique, une réduction de l'incapacité et de la douleur, un progrès dans la croissance, a affirmé Dre Madson. Ces nouvelles données sur le fonctionnement physique, notamment l'amélioration de la capacité de courir et de faire des sauts sur place et en longueur, démontrent que ces enfants qui devaient auparavant composer avec des problèmes musculo-squelettiques sont devenus plus forts et plus agiles. »

L'asfotase alfa était bien tolérée durant l’étude. Les EI les plus courants étaient des réactions légères ou modérées au point d’injection. Il n'y a eu aucun décès ni EI graves ou menant à un abandon pendant les trois années de l'étude durant lesquelles le traitement a été administré. Douze patients ont testé positif pour les anticorps anti-asfotase et deux d'entre eux avaient des anticorps neutralisants sans que cela ait un impact apparent sur l'efficacité ou l'innocuité du traitement.

À propos de l’hypophosphatasie (HPP)

L’hypophosphatasie est une maladie métabolique génétique, chronique et progressive extrêmement rare qui se caractérise par un défaut de la minéralisation osseuse pouvant entraîner la destruction et la déformation des os, une faiblesse musculaire extrême, des crises, une insuffisance respiratoire et un décès prématuré.^4-8

L’hypophosphatasie est causée par des mutations du gène codant d’une enzyme appelée « phosphatase alcaline non spécifique des tissus.^4,5 Cette déficience génétique peut toucher des personnes de tous âges.⁴ L’hypophosphatasie est classée selon l’âge du patient à l’apparition des symptômes de la maladie et une hypophosphatasie pédiatrique est déclarée lorsque les premiers symptômes se manifestent avant l’âge de 18 ans.

L'hypophosphatasie peut avoir des conséquences dévastatrices pour les patients à tous les stades de la vie.⁴ Les jeunes enfants atteints ont un taux de mortalité élevé, soit 73 % selon une l'étude de l'évolution naturelle jusqu'à 5 ans.⁷ Chez ces patients, la mortalité est principalement due à l’insuffisance respiratoire.^1,4,8 Chez les patients survivants à l’adolescence et à l’âge adulte, les séquelles cliniques à long terme comprennent des fractures récurrentes et des fractures qui ne guérissent pas, une faiblesse invalidante, des douleurs intenses et la nécessité de recourir à un dispositif d’assistance ambulatoire comme un fauteuil roulant, un déambulateur à roulettes ou des canes.^4,7

À propos de l’asfotase alfa

L’asfotase alfa est un médicament expérimental hautement novateur, le premier dans la classe des traitements par enzyme de substitution ciblée. L’asfotase alfa vise la cause sous-jacente de l'hypophosphatasie et cherche à restaurer le processus métabolique génétiquement défectueux en prévenant ou en faisant régresser les complications graves et possiblement létales causées par les dérèglements permanents du métabolisme minéral.

En 2013, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a accordé la désignation « thérapie révolutionnaire » à l’asfotase alfa. Selon la FDA, cette désignation a pour but d'accélérer le développement d’un médicament pour le traitement d’une maladie grave ou potentiellement mortelle lorsque des données cliniques préliminaires indiquent que ce médicament permet une amélioration substantielle d'un ou de plusieurs paramètres cliniques par rapport aux médicaments existants.

En avril 2014, Alexion a lancé auprès de la FDA un processus de présentation ouverte pour l'obtention d'une licence de mise sur le marché d'un produit biologique, l'asfotase alfa, pour les patients atteints d'hypophosphatasie. En juillet 2014, le dossier d'autorisation de mise sur le marché de l'asfotase alfa a été validé par l'Agence européenne des médicaments (EMEA) et admis à un processus d'évaluation rapide.

À propos d’Alexion

Alexion Pharmaceuticals, Inc. est une société biopharmaceutique qui se consacre au développement et à la commercialisation de produits thérapeutiques novateurs pouvant transformer la vie de patients atteints de maladies rares, habituellement graves. Alexion est le leader mondial dans l'inhibition du complément. La société a mis au point et assure la commercialisation de Soliris^MD (éculizumab), un traitement destiné aux patients atteints de la maladie de Marchiafava-Micheli ou hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) ou du syndrome hémolytique et urémique (SHU) atypique, deux maladies invalidantes très rares et potentiellement mortelles, associées à l'activation chronique de compléments non contrôlée. Soliris est actuellement approuvé dans près de 50 pays pour le traitement de l'HPN et dans près de 40 pays pour le traitement du SHU atypique. Alexion évalue actuellement d'autres indications potentielles de Soliris dans le traitement de maladies graves et très rares, et elle développe d'autres produits candidats hautement innovants de la biotechnologie, dont l'asfotase alfa, dans différents domaines thérapeutiques. Le présent communiqué de presse ainsi que de plus amples renseignements sur Alexion sont affichés sur le site suivant : www.alexionpharma.com.

[ALXN-G]

Déclaration exonératoire

Le présent communiqué de presse contient des déclarations prospectives, notamment des déclarations concernant les avantages potentiels de l'asfotase alfa dans le traitement de l'hypophosphatasie. Ces déclarations prospectives sont subordonnées à des facteurs susceptibles de faire diverger les résultats et les plans d'Alexion de ceux qui sont attendus, notamment, à titre d'exemple, les décisions des autorités de réglementation concernant l'approbation de mise sur le marché ou l'imposition de limites matérielles à la mise en marché de l'asfostase alfa pour le traitement de l'hypophosphatasie, des retards dans la création d'une infrastructure commerciale relative à l'asfostase alfa pour le traitement de l'hypophosphatasie, la possibilité que les résultat des essais cliniques ne permettent pas de prévoir l'innocuité et l'efficacité de l'asfotase alfa dans une population de patients élargie ou différentes populations de patients, le risque que les tiers payeurs (notamment les organismes gouvernementaux) décident de ne pas rembourser ou de ne pas rembourser à une hauteur acceptable les ordonnances d'asfotase alfa (si le médicament est approuvé), le risque que les estimations du nombre de patients pouvant utiliser l'asfotase alfa et que les observations sur les patients prenant de l'asfotase alfa soient inexactes, et divers autres risques exposés occasionnellement dans les documents déposés par Alexion auprès de la Securities and Exchange Commission, notamment les risques cités dans le rapport trimestriel d'Alexion sur formulaire 10-Q pour la période se terminant le 30 juin 2014 Alexion n'est pas tenue de mettre à jour aucune de ces déclarations prospectives en vue de refléter des événements ou des circonstances survenant après la date du présent communiqué, sauf si la loi l'exige.

Références

1. Whyte MP, Rockman-Greenberg C, Hofmann C, et al. Improved survival with asfotase alfa treatment in pediatric patients with hypophosphatasia at high risk of death. Affiche présentée au congrès annuel 2014 de l'American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) de Houston, le 14 septembre 2014. Résumé numéro 1097.

2. Whyte MP, Simmons JH, Lutz RE. Enzyme-replacement therapy in life-threatening hypophosphatasia: The 3-year experience with asfotase alfa. Affiche présentée au congrès annuel 2014 de l'American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) de Houston, le 12 septembre 2014. Résumé numéro FR0435.

3. Madson KL, Rockman-Greenberg C, Whyte MP. Asfotase alfa: Sustained improvements in hypophosphatasia-related rickets, physical function, and pain during 3 years of treatment for severely affected children. Affiche présentée au congrès annuel 2014 de l'American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) de Houston, le 14 septembre 2014. Résumé numéro 1081.

4. Rockman-Greenberg C. Hypophosphatasia. Pediatr Endocrinol Rev. 2013;10(suppl 2):380-388.

5. Whyte MP. Hypophosphatasia: nature’s window on alkaline phosphatase function in humans. In: Bilezikian JP, Raisz LG, Martin TJ, eds. Principles of Bone Biology. Vol 1. 3rd ed. San Diego, CA: Academic Press; 2008:1573-1598.

6. Whyte MP, Greenberg CR, Salman N, et al. Enzyme-replacement therapy in life-threatening hypophosphatasia. N Engl J Med. 2012;366(10):904-913.

7. Seshia SS, Derbyshire G, Haworth JC, Hoogstraten J. Myopathy with hypophosphatasia. Arch Dis Child. 1990; 65(1):130-131.

8. Baumgartner-Sigl S, Haberlandt E, Mumm S, et al. Pyridoxine-responsive seizures as the first symptom of infantile hypophosphatasia caused by two novel missense mutations (c.677T>C, p.M226T; c.1112C>T, p.T371I) of the tissue-nonspecific alkaline phosphatase gene. Bone. 2007; 40(6):1655-1661.

9. Whyte MP, Leung E, Wilcox W, et al. Hypophosphatasia: a retrospective natural history study of the severe perinatal and infantile forms. Affiche présentée à l'occasion de la rencontre conjointe des Pediatric Academic Societies et de l'Asian Society for Pediatric Researchau 2014, à Vancouver, Colombie-Britannique, Canada, le 5 mai 2014. Résumé numéro 752416.

10. Whyte MP, Simmons JH, Bishop N, et al. Asfotase alfa: sustained efficacy and tolerability in infants and young children with life-threatening hypophosphatasia. Affiche présentée à l'occasion de la rencontre conjointe des Pediatric Academic Societies et de l'Asian Society for Pediatric Researchau 2014, à Vancouver, Colombie-Britannique, Canada, le 4 mai 2014. Résumé numéro 752396.

11. Madson KL, Rockman-Greenberg C, Whyte MP, Melian A, Moseley S, Odrljin T. Asfotase alfa: long-term safety and efficacy in children with hypophosphatasia. Affiche présentée à l'occasion de la rencontre conjointe des Pediatric Academic Societies et de l'Asian Society for Pediatric Researchau 2014, à Vancouver, Colombie-Britannique, Canada, le 4 mai 2014. Résumé numéro 752577.

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