Gilead annonce les données de deux années d’études Phase III pivot évaluant Viread® contre l’hépatite B chronique

Les études 102 et 103 vont évaluer le traitement par Viread pendant une période allant jusqu’à huit ans chez des patients atteints d’hépatite B chronique HBeAg positive et HBeAg négative, respectivement, et de maladie hépatique compensée. Les patients des deux études ont été initialement randomisés pour recevoir Viread ou Hepsera® (adéfovir dipivoxil). À l’issue des 48 semaines de traitement randomisé en aveugle, tous les patients admissibles ont suivi une monothérapie Viread ouverte.

- Aucune résistance n’a été observée au cours des deux années de traitement -

- Une suppression virale significative a été observée chez les patients qui passent à Viread -

Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq:GILD) a annoncé aujourd'hui la présentation des données de deux ans (96 semaines) de deux essais cliniques phase III déterminants, les Études 102 et 103, évaluant l’innocuité et l’efficacité d’une dose quotidienne de Viread® (fumarate de ténofovir disoproxil) chez des patients adultes infectés par le virus de l’hépatite B chronique (VHB). Ces données seront présentées cette semaine au cours des séances orales de la réunion annuelle de l’American Association for the Study of Liver Diseases (The Liver Meeting 2008), qui se tient cette semaine à San Francisco (du 31 octobre au 4 novembre).

Les études 102 et 103 vont évaluer le traitement par Viread pendant une période allant jusqu’à huit ans chez des patients atteints d’hépatite B chronique HBeAg positive et HBeAg négative, respectivement, et de maladie hépatique compensée. Les patients des deux études ont été initialement randomisés pour recevoir Viread ou Hepsera^® (adéfovir dipivoxil). À l’issue des 48 semaines de traitement randomisé en aveugle, tous les patients admissibles ont suivi une monothérapie Viread ouverte.

Ces nouvelles données indiquent que les patients qui avaient reçu Viread pendant une période pouvant aller jusqu’à 96 semaines présentaient une suppression soutenue des niveaux de VHB dans le sang (91 % et 78 % pour les Etudes 102 et 103, respectivement). Ces études indiquent également que tous les patients traités par Hepsera, dont les niveaux VHB présentaient une suppression à la semaine 48, ont maintenu une suppression virale après l’abandon de Hepsera et le passage à Viread, tandis que les patients traités par Hepsera dont les niveaux ADN VHB étaient supérieurs à 400 copies/mL à la semaine 48 présentaient une suppression virale significative après l’abandon de Hepsera et le passage à Viread. Par ailleurs, dès la semaine 96 de l’Étude 103, 6 % de tous les patients poursuivant le traitement dans les deux groupes présentaient une perte d’antigène « s » (HBsAg) qui contribue à la résolution de l’infection par l’hépatite B chronique (les taux de séroconversion HBsAg étaient de 4 % chez les patients initialement randomisés pour recevoir Viread et 5 % pour les patients ayant abandonné Hepsera pour passer à Viread).

Notamment, aucune mutation associée à une résistance à Viread n’a été signalée chez les patients suivant une monothérapie Viread pendant une période allant jusqu’à 96 semaines ou chez les patients traités par Hepsera étant passés à Viread.

« Dans cette étude, Viread a produit un effet significatif et soutenu pendant deux années de traitement sans preuve de résistance, ce qui constitue un résultat clinique significatif », a déclaré le Dr. Patrick Marcellin, de l’Hôpital Beaujon à Clichy, en France, l’investigateur principal de l’Étude 102. « En outre, les patients de cette étude sous traitement par Hepsera sont passés à Viread sans qu’aucun nouveau problème ne soit à signaler quant à leur sécurité et sans que l’efficacité du traitement anti-VHB ne soit compromise. »

La Food and Drug Administration américaine (FDA) a approuvé Viread pour le VHB chronique chez les adultes en août 2008 sur la base des résultats précédents (48 semaines) de ces études. Viread et Hepsera sont fabriqués par Gilead.

« Une des considérations les plus importantes dans le traitement de l’hépatite B chronique est la résistance. Il est rassurant de constater qu'aucun patient d’une branche ou de l’autre de l’étude n’a présenté de résistance à Viread à 96 semaines de traitement », a commenté le Dr. Jenny Heathcote, de l’Université de Toronto, au Canada, investigatrice principale de l’Étude 103. « Il est également important de noter que 6 % des patients HBeAg positifs présentaient une perte d’antigène ‘ s ‘. »

On estime que le VHB chronique touche 400 millions de personnes dans le monde, dont deux millions aux États-unis. Nombreux sont ceux qui ignorent qu’ils sont infectés car la maladie ne produit pas toujours de symptômes évidents.

Une personne sur quatre atteinte d'hépatite B chronique meurt de complications tels que la cirrhose et le cancer du foie. Aux États-Unis, les Américains d’origine asiatique sont touchés de façon disproportionnée : les Asiatiques nés à l’étranger sont 100 fois plus susceptibles de souffrir de cette maladie que les non Asiatiques vivant aux États-Unis. En septembre 2008, en partie pour répondre aux avances effectuées dans le traitement du VHB, les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des États-Unis ont publié de nouvelles directives de dépistage du VHB recommandant que toutes les personnes originaires d’un pays asiatique soient testées pour la maladie.

Outre son indication pour le VHB, Viread est également indiqué en combinaison avec d’autres agents antirétroviraux pour le traitement de l'infection par le VIH chez les adultes, et est actuellement la molécule la plus prescrite dans le traitement antirétroviral aux États-Unis.

Á propos des études 102 et 103

Les Études 102 et 103 étaient des essais cliniques Phase III multicentriques, randomisés, en double aveugle, comparant Viread à Hepsera chez des patients atteints de maladie hépatique compensée et d’hépatite B chronique HBeAg négative présumée pré-core mutant (n=375) et HBeAg positif (n=266), respectivement. La majorité des patients étaient naïfs de tout traitement, mais certains patients (n=75) avaient pris précédemment de la lamivudine.

Les patients initialement randomisés pour Hepsera dans les deux études sont passés à Viread (n=196) à la semaine 48, tandis que les patients initialement randomisés pour Viread ont poursuivi le traitement Viread pendant les 48 semaines restantes (n=389). À l’issue de 72 semaines, les patients présentant une virémie confirmée (niveaux ADN VHB de 400 copies/mL ou plus lors de deux visites consécutives) ont eu l’option d’ajouter un traitement à l’emtricitabine sous forme de Truvada^®, un produit expérimental pour le traitement de l’hépatite B chronique.

Résultats de l’Étude 102 (Présentation orale No. 146)

Patients HBeAg négatifs

En utilisant unalgorithme d’analyse avec l’intention de traiter et à évaluation à long terme pendant 96 semaines, excluant certains patients ayant abandonné l’étude pour des raisons administratives et qui avaient un niveau ADN VHB inférieur à 400 copies/mL à la dernière visite de l’étude (n=7), 91 % des patients initialement randomisés pour Viread ont atteint des niveaux ADN VHB inférieurs à 400 copies/mL comparé à 89 % des patients initialement randomisés pour Hepsera qui sont passés à Viread à la semaine 48 (p=0,672).

Parmi les patients qui ont reçu Viread pendant les 96 semaines, 99 % ont atteint des niveaux ADN VHB inférieurs à 400 copies/mL. En outre, tous les patients qui sont passés de Hepsera à Viread à la semaine 48, indépendamment du fait qu’ils aient été bien contrôlés avec Hepsera ou virémiques, ont atteint une suppression de charge virale inférieure à 400 copies/mL avec Viread dès la semaine 96.

Deux patients de l’Étude 102 ont ajouté un traitement à l’emtricitabine sous forme de Truvada entre la semaine 72 et la semaine 96 en raison d’une virémie confirmée. Un de ces patients a atteint une suppression virale dès la semaine 96 et est compté parmi les 91 % de patients qui ont présenté une suppression soutenue avec Viread pendant la période de 96 semaines.

Les niveaux d’alanine aminotransférase (ALT, une enzyme qui permet de mesurer l’atteinte hépatique), qui avaient été élevés au début de l’étude, se sont maintenus à des niveaux quasi normaux entre 48 et 96 semaines de traitement dans les deux groupes Viread et Hepsera à Viread (moyenne de 35 et 34 U/L, respectivement, à la semaine 96; p=0,827).

Viread a été généralement bien toléré par les sujets de l’étude. L’incidence d’effets indésirables graves associés au médicament était faible, un effet ayant été signalé dans le groupe Viread et aucun signalé dans le groupe Hepsera à Viread. Il y eut un décès dans l’étude, dans le groupe Viread, suite à un carcinome métastatique, une complication connue de l’infection par l’hépatite B chronique. L’incidence d’anomalies de niveau 3-4 au laboratoire était de 10 % pour les deux groupes Viread et Hepsera à Viread. Aucun patient n’a présenté d’augmentation confirmée de 0,5 mg/dL de la créatinine de sérum ni une clairance de créatinine inférieure à 50 ml/min. Aucune résistance à Viread n’a été détectée chez les patients ayant suivi une monothérapie Viread pendant deux ans.

Résultats de l’Étude 103 (Présentation orale No. 158)

Patients HBeAg positifs

En utilisant unalgorithme d’analyse avec l’intention de traiter avec évaluation à long terme pendant 96 semaines, en excluant certains patients ayant abandonné l’étude pour des raisons administratives et qui avaient un niveau ADN VHB inférieur à 400 copies/mL lors de la dernière visite de l’étude (n=8), 78 % des patients initialement randomisés à Viread ont atteint des niveaux ADN VHB inférieurs à 400 copies/mL comparé à 78 % des patients initialement randomisés à Hepsera qui sont passés à Viread à la semaine 48 (p=0,801).

Chez les patients qui ont reçu Viread pendant les 96 semaines, 89 % ont atteint des niveaux ADN VHB inférieurs à 400 copies/mL comparé à 85 % des patients qui ont continué à prendre Viread jusqu’à la semaine 96 après avoirabandonné Hepsera à la semaine 48 (p=0,374). Comme dans l’Étude 102, tous les patients qui étaient bien contrôlés à la semaine 48 avec Hepsera (n=12) ont maintenu une suppression virale après être passés àViread. Les patients Hepsera virémiques ont répondu rapidement après être passés àViread, 82 % atteignant une suppression VHB inférieure à 400 copies/mL dès la semaine 96.

Vingt-huit patients de l’Étude103 ont ajouté un traitement à l’emtricitabine sous forme de Truvada entre la semaine 72 et la semaine 96 en raison d’une virémie confirmée. Cinq de ces patients ont atteint une suppression virale dès la semaine 96 et deux d’entre eux ont été comptés parmi les 78 % de patients qui présentaient une suppression soutenue avec Viread pendant la période de 96 semaines et trois d’entre eux ont été comptés parmi les 78 % de patients qui présentaient une suppression après avoir abandonné Hepsera.

Comme avec l’Étude 102, les niveaux ALT, qui avaient été élevés au début de l’étude dans les deux groupes de patients, demeurèrent stables à des niveaux quasi normaux dès la semaine 96 dans les deux groupes Viread et Hepsera à Viread (moyenne de 35 et 39 U/L, respectivement; p=0,765).

Chez les patients qui ont poursuivi le traitement jusqu’à la semaine 96, une proportion similaire de patients des groupes Viread et Hepsera à Viread ont présenté une séroconversion HBeAg (26 % contre 24 %, respectivement; p=NS). La séroconversion est définie comme étant la disparition de l’antigène « e » de l’hépatite B, un marqueur de réplication VHB (rendant le patient « antigène HBe négatif ») et l’apparition d’anticorps spécifiques pour cet antigène (rendant le patient « anticorps HBe positif »). En outre, 6 % des patients des deux groupes de traitement ont subi une perte d’antigène « s » (HBsAg), qui contribue à la résolution de l’infection par l’hépatite B chronique (les taux de séroconversion HBsAg étaient de 4 % chez les patients initialement randomisés pour recevoir Viread et de 5 % pour les patients qui ont abandonné Hepsera).

Comme dans l’Étude 102, l’incidence d’effets indésirables graves associés au médicament était similaire entre le groupe Viread (un patient) et le groupe Hepsera à Viread (deux patients). L’incidence d’anomalies de niveau 3-4 de laboratoire était également similaire : 7 % pour les patients Viread uniquement et 10 % pour les patients Hepsera à Viread. Aucun patient n’a présenté de clairance de créatinine inférieure à 50 ml/min. Deux patients du groupe Hepsera à Viread présentaient une augmentation confirmée de 0,5 mg/dL de la créatinine de sérum, comparé à aucun dans le groupe Viread. Comme avec l’Étude 102, aucune résistance n’a été détectée chez les patients qui ont suivi une monothérapie Viread pendant deux ans.

Le traitement continu par Viread pendant 96 semaines ne révéla aucun nouvel effet indésirable et aucun changement au niveau du profil de tolérabilité observé pendant les 48 premières semaines de traitement. Les effets indésirables associés au traitement observés chez plus de 5 % des patients pendant les premières 48 semaines des études 102 et 103 étaient la nausée, une douleur abdominale, la diarrhée, des céphalées, des étourdissements, de la fatigue, la nasopharyngite, une douleur dorsale et une éruption cutanée.

Informations importantes sur Viread

Viread (fumarate de ténofovir disoproxil) est indiqué pour le traitement de l’hépatite B chronique chez les adultes. Cette indication est basée sur des données d’un an de traitement chez des patients adultes essentiellement naïfs du traitement nucléosidique et atteints d’hépatite B chronique HBeAg positive et HBeAg négative avec maladie hépatique compensée. Le nombre de patients en essais cliniques qui avaient suivi un traitement nucléosidique antérieurou qui présentaient des mutations associées à la lamivudine au début de l'étude étaient trop peu importants pour permettre d’arriver à des conclusions en matière d’efficacité. Viread n’a pas été évalué chez les patients atteints de maladie hépatique décompensée.

Viread est indiqué en association avec d'autres agents antirétroviraux pour le traitement de l'infection par le VIH-1. Les points suivants sont à considérer avant de commencer un traitement par Viread pour traiter le VIH-1 : Viread ne doit pas être utilisé en bithérapie avec Truvada (emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil) ou avec Atripla^® (éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil).

La dose recommandée pour le traitement de hépatite B chronique et du VIH est de 300 mg une fois par jour par prise orale au moment des repas ou en dehors des repas. L’intervalle de dosage doit être ajusté pour les patients atteints d’insuffisance rénale.

Des cas d'acidose lactique et d'hépatomégalie grave avec stéatose, y compris des cas mortels, ont été signalés avec l'utilisation d'analogues de nucléoside seuls ou en association avec d'autres antirétroviraux.

Des exacerbations aiguës graves de l'hépatite B ont été signalées chez des patients ayant arrêté un traitement contre l’hépatite B, y compris Viread. La fonction hépatique doit être surveillée de près avec un suivi clinique et en laboratoire pendant au moins plusieurs mois chez les patients qui abandonnent le traitement anti-hépatite B, y compris Viread. Le cas échéant, il pourra s’avérer nécessaire de reprendre le traitement anti-hépatite B.

Des cas d'insuffisance rénale d’apparition récente ou en aggravation, y compris des cas d'insuffisance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi ont été signalés chez les patients prenant du Viread. Il est recommandé que la clairance de la créatinine (CrCl) soit évaluée chez tous les patients avant le début d’un traitement par Viread et que CrCl et le phosphore sérique soient surveillés chez les patients à risque. L’administration de Viread doit être évitée en cas d'utilisation concomitante ou récente d'agents néphrotoxiques. Viread ne doit pas être administré conjointement avec Hepsera.

Des tests d’anticorps VIH devraient être offerts à tous les patients infectés par le VHB avant le début d’un traitement par Viread. Viread doit être uniquement utilisé dans le cadre d’un régime posologique combiné approprié chez les patients infectés par le VIH avec ou sans co-infection par le VHB.

Des diminutions de la densité minérale osseuse (DMO) ont été constatées chez des patients infectés par le VIH. On recommande d’envisager une surveillance BMD des patients présentant des antécédents de fracture pathologique ou qui sont à risque d’ostéopénie. Les effets osseux de Viread n’ont pas été étudiés chez les patients présentant une infection chronique par le VHB.

Une redistribution/accumulation des réserves lipidiques a été observée chez les patients infectés par le VIH et suivant une polythérapie antirétrovirale.

Le syndrome de reconstitution immune a été signalé chez les patients infectés par le VIH recevant une polythérapie antirétrovirale, y compris Viread, ce qui pourra nécessiter une évaluation et un traitement ultérieurs.

Dans des essais cliniques contrôlés chez des patients atteints d’hépatite B chronique, l’effet indésirable le plus commun (tous les niveaux) est la nausée. Chez les patients infectés par le VIH, les effets indésirables les plus communs (incidence ≥10 %, niveaux 2-4) sont l’érythème, la diarrhée, les maux de tête, la douleur, la dépression, l’asthénie et la nausée.

Informations importantes sur Hepsera (adéfovir dipivoxil)

Hepsera est indiqué pour le traitement de l'hépatite B chronique chez les patients âgés de 12 ans ou plus et présentant des signes de réplication virale active et des signes soit d'élévations persistantes des aminotransférases (ALT ou AST) sériques, soit de maladie histologiquement active. Cette indication se base sur les réponses histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques chez des patients adultes atteints d’hépatite B chronique HBeAg+ et HBeAg avec fonction hépatique compensée, et avec une évidence clinique de virus de l’hépatite B résistant à la lamivudine avec une fonction hépatique compensée ou décompensée.

Pour les patients âgés de 12 à 18 ans, l’indication se base sur les réponses virologiques et biochimiques de patients atteints d’une infection par le virus de l’hépatite chronique HBeAg+ avec fonction hépatique compensée.

La dose recommandée pour le traitement de l’hépatite B chronique est de 10 mg une fois par jour par prise orale au moment des repas ou en dehors des repas. L’ajustement des intervalles de dosage de Hepsera est recommandé pour les patients atteints d’insuffisance rénale.

Des exacerbations aiguës graves de l'hépatite ont été signalées chez les patients qui ont abandonné le traitement contre l’hépatite B, y compris Hepsera. La fonction hépatique doit être surveillée de près avec un suivi clinique et en laboratoire pendant au moins plusieurs mois chez les patients qui abandonnent le traitement contre l’hépatite B. Le cas échéant, il pourra s'avérer nécessaire de reprendre un traitement anti-hépatite B.

Chez les patients à risque de néphropathie ou présentant une néphropathie sous-jacente, l’administration chronique de Hepsera pourra entraîner une néphrotoxicité. L’activité fonctionnelle rénale de ces patients devra être suivie de près et un ajustement de la dose pourra s’avérer nécessaire. Il est important de surveiller l‘activité fonctionnelle rénale de tous les patients pendant le traitement par Hepsera.

Une résistance du VIH pourra se manifester chez les patients atteints d’hépatite B chronique présentant une infection par le VIH non traitée ou non reconnue et suivant des traitements anti-hépatite B, tel qu’un traitement par Hepsera, qui peut agir contre le VIH. Des tests d’anticorps anti-VIH devraient être offerts à tous les patients infectés par le VHB avant le début d’un traitement par Hepsera.

Des cas d'acidose lactique et d'hépatomégalie grave avec stéatose, y compris des cas mortels, ont été signalés avec l'utilisation d'analogues de nucléoside seuls ou en association avec d'autres antirétroviraux.

Pour les patients atteints de VHB résistant à la lamivudine, adéfovir dipivoxil doit être utilisé en combinaison avec la lamivudine. Pour tous les patients, envisager de modifier le traitement dans les cas où l’ADN VHB sérique demeure supérieur à 1000 copies/mL avec un traitement continu.

Une coadministration avec des médicaments qui réduisent l’activité fonctionnelle rénale ou font concurrence à la sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations sériques d’adéfovir et/ou du médicament coadministré. Surveiller les effets indésirables associés à Hepsera. L’effet indésirable le plus commun (>10 %) chez les patients d’atteints d’une maladie compensée est l’asthénie et chez les patients souffrant de maladie hépatique et résistant à la lamivudine pré et post greffe, il s’agit d’une augmentation de la créatinine.

Á propos de Gilead Sciences

Gilead Sciences est une société biopharmaceutique qui découvre, met au point et commercialise des produits thérapeutiques innovants dans des secteurs où les besoins en médecine restent sans réponse. La mission de la société est de faire progresser, dans le monde entier, les soins chez les patients atteints d'affections mettant leur vie en danger. La société Gilead, dont le siège se trouve à Foster City, en Californie, est présente en Amérique du Nord, en Europe et en Australie.

Ce communiqué de presse contient des énoncés prévisionnels au sens de la loi Private Securities Litigation Reform Act de 1995, qui sont sujets à des risques, incertitudes et autres facteurs, y compris les risques que les médecins ne prescrivent pas Viread de préférence par rapport aux médicaments VHB existants et que les données de sécurité et d’efficacité obtenues au cours des 96 semaines des Études 102 et 103 ne soient pas observées dans d’autres études ou dans la pratique clinique. Ces risques, incertitudes et autres facteurs sont susceptibles de faire varier sensiblement les résultats réels de ceux indiqués dans ces énoncés prévisionnels. Le lecteur est avisé de ne pas se fier outre mesure à ces énoncés prévisionnels. Ces risques et d'autres sont décrits en détail dans le rapport annuel de Gilead sur Formulaire 10-K pour l’exercice clos le 31 décembre 2007 et dans son rapport trimestriel sur Formulaire 10-Q pour les premier, deuxième et troisième trimestres 2008, tels que déposés auprès de la U.S. Securities and Exchange Commission. Tous les énoncés prévisionnels sont basés sur des informations dont Gilead dispose à l'heure actuelle et Gilead ne s'engage aucunement à actualiser un quelconque de ces énoncés prévisionnels.

Les informations posologiques complètes de Viread pour les États-Unis sont disponibles sur www.Viread.com

Les informations posologiques complètes d'Hepsera pour les États-Unis sont disponibles sur www.Hepsera.com

Les informations posologiques complètes de Truvada pour les États-Unis sont disponibles sur www.Truvada.com

Viread, Hepsera et Truvada sont des marques déposées de Gilead Sciences, Inc.

Pour en savoir plus sur Gilead, veuillez appeler le service relations publiques de Gilead au 1-800-GILEAD-5(1-800-445-3235) ou consulter www.gilead.com.

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