Données récentes sur le phosphate de fludarabine (Fludara oral) et l'alemtuzumab (Campath (MD) dans le traitement de la leucémie lymphocytaire

Dans le cadre de la 44ème assemblée annuelle de l'ASH (American Society of Hematology) organisée cette année à Philadelphie, les laboratoires Shering AG ont organisé une rencontre avec des experts le lundi 9 décembre pour présenter des données récentes sur le phosphate de fludarabine (Fludara oral) et l'alemtuzumab (Campath (MD) dans le traitement de la leucémie lymphocytaire.

Voici les abstracts présentés à cette occasion par les professeurs Bruno Cazin, Jean-François Rossi et Bertrand Coiffier

Une étude révèle que l'association de phosphate de fludarabine oral et de cyclophosphamide produit un taux de réponse global de 80 % comme traitement de première intention de la LLC-B.

Professeur Cazin

Philadelphie, le 10 décembre 2002 - Les données préliminaires d'efficacité et d'innocuité dégagées d'une étude de phase II sur un traitement d'association par le phosphate de fludarabine oral (Fludara(MD) Oral) et la cyclophosphamide chez les patients souffrant de leucémie lymphoide chronique B (LLC-B) non traitée ont été présentées cette semaine à l'occasion de l'assemblée annuelle de l'American Society of Hematology (ASH). Les données indiquent que l'administration orale de phosphate de fludarabine est aussi efficace que le traitement d'association par la cyclophosphamide et le phosphate de fludarabine intraveineux, en plus de présenter un profil d'innocuité considérablement amélioré. Selon les critères du National Cancer Institute (NCI), le taux de réponse global s'élève à 79,9 %, 49,3 % des sujets ayant présenté une réponse complète, 5,3 % une réponse nodale partielle (PRN), et 25,3 % une réponse partielle. A 4 %, l'incidence d'infections de classes 3 et 4 était très basse.

"Pour la première fois, un patient souffrant de LLC-B peut recevoir un traitement oral complet qui est aussi efficace que le traitement intraveineux", a déclaré le Dr B. Cazin du Groupe français coopératif pour l'étude de la LLC, investigateur principal de cette étude. "En plus, nous avons constaté des taux faibles d'infection lors de cette étude et avons également déterminé que l'administration orale était plus pratique pour les patients et permettait de réduire les coûts. Les préparations orales permettent d'éviter les infections liées aux infusions."

Renseignements sur l'étude

Ces données sont tirées d'un essai clinique de phase II multicentrique et ouvert visant l'évaluation de l'efficacité et de l'innocuité du phosphate de fludarabine oral et de la cyclophosphamide comme traitement de première intention de la LLC-B. Les données proviennent de 75 patients traités par 30?mg/m2/jour de phosphate de fludarabine à administration orale et par 200?mg/m2/jour de cyclophosphamide à administration orale les jours 1 à 5 de chaque cycle de 28 jours. Les patients ont également reçu une prophylaxie avec des antibiotiques appropriés. La réponse était évaluée selon les critères du NCI deux mois après le traitement et confirmée après trois mois additionnels. On a constaté 37 réponses complètes, 4 réponses nodales partielles et 19 réponses partielles. En outre, six patients présentaient une maladie stable, et on a constaté neuf échecs du traitement.

La majorité des événements indésirables étaient d'intensité légère à modérée et jugés traitables. Une bonne tolérance gastro-intestinale facilite l'observance au traitement. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été une nausée de classes 1-2 et des vomissements de classes 1-2. On a également observé des événements indésirables fréquents de nature hématologique, y compris des cas de lymphopénie, de neutropénie, d'anémie et de thrombocytopénie de classes 3-4 selon les critères du NCI. A 4 %, l'incidence d'infections de classes 3-4 selon les critères du NCI était très basse.

A propos du phosphate de fludarabine

Le phosphate de fludarabine est un traitement de deuxième intention des cas de LLC-B ayant résisté aux agents de chimiothérapie alkylants. Le phosphate de fludarabine fait actuellement l'objet d'études afin d'évaluer sa pertinence comme traitement de première intention de la LLC-B et les résultats obtenus jusqu'à présent sont encourageants. Il fait également l'objet d'études pour le traitement de divers cancers et a reçu en 2001 une autorisation de Santé Canada pour le traitement du lymphome non hodgkinien d'évolution lente.

Le phosphate de fludarabine est un agent de chimiothérapie cytotoxique qui tue les leucocytes malins et sains. Contrairement aux chimiothérapies cytotoxiques alkylantes, qui créent un environnement toxique dans le sang afin de détruire les cellules malignes, le phosphate de fludarabine, analogue nucléosidique de la purine, raccourcit la durée de vie des cellules leucémiques existantes et inhibe la production de nouvel ADN, empêchant ainsi la multiplication des cellules leucémiques.

A propos de la LLC-B

La leucémie lymphoide chronique B (LLC-B) est la forme la plus courante de leucémie adulte, touchant près de 60 000 Américains et autant d'Européens chaque année. Cette maladie affecte généralement les gens de plus de 50 ans. La LLC est caractérisée par l'accumulation de leucocytes fonctionnellement immatures (lymphocytes) dans la moelle osseuse, le sang, la lymphe et les autres organes. Le sang renferme deux types de lymphocytes, soit les lymphocytes B et T. Environ 95 % des cas de LLC impliquent des lymphocytes B cancéreux. Parce que la durée de vie de ces lymphocytes B est plus longue que la normale, ils s'accumulent et finissent par ne laisser aucune place aux globules sanguins sains et normaux. L'accumulation de cellules fonctionnellement immatures dans la moelle osseuse empêche la production de cellules saines, problème qui peut s'avérer mortel. Parmi les symptômes de cette maladie, mentionnons la fatigue, les douleurs osseuses, les sueurs nocturnes, la perte d'appétit et l'amaigrissement. Si la moelle osseuse est atteinte, la LLC peut également provoquer l'affaiblissement du système immunitaire, exposant alors le malade à un risque accru d'infection.

L'administration orale de phosphate de fludarabine est aussi efficace et sûre que la forme intraveineuse comme traitement de première intention de la leucémie lymphoide chronique Une préparation orale permettrait de réduire la dépendance des patients envers les traitements en clinique.

Professeur Rossi

Philadelphie, le 10 décembre 2002 - Une étude ouverte multicentrique portant sur l'utilisation du phosphate de fludarabine (Fludara(MD) Oral) comme traitement de première intention de la leucémie lymphoide chronique B (LLC-B) symptomatique non traitée, dont les résultats ont été présentés aujourd'hui à l'occasion de l'assemblée annuelle de l'American Society of Hematology (ASH), suggère que le phosphate de fludarabine à administration orale est aussi efficace et sûr que la forme intraveineuse du médicament comme traitement de première intention de la LLC-B. En outre, pour la première fois, les évaluations de la qualité de vie n'ont mis en évidence aucun impact négatif lié au traitement, en plus de montrer des améliorations possibles de certains paramètres.

Le taux de réponse global s'est fixé à 71,6 %, 37 % des sujets ayant présenté une réponse complète et 34,6 %, une réponse partielle au sens des critères de l'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL). Les taux de réponse selon les critères du National Cancer Institute (NCI) sont les suivants : taux de réponse global : 80,2 %, taux de réponse complète : 12,3 %, taux de réponse partielle : 67,9 %.

"Fludara Oral représente un grand progrès dans le traitement de cette maladie parce qu'il élimine les problèmes liés aux infusions intraveineuses", a déclaré le Dr Jean-François Rossi, auteur principal de l'étude et directeur du service d'hématologie et d'oncologie médicale du Centre hospitalier universitaire de Montpellier (France). "En outre, devoir se rendre à la clinique pour recevoir le traitement venait diminuer la qualité de vie de ces patients qui tirent de grands avantages à l'administration orale de Fludara à domicile ou ailleurs."

Renseignements sur l'étude

L'étude portait sur 81 patients souffrant de LLC-B symptomatique et non traitée, au sens des critères NCI-WG (NCI-Working Group). Les sujets ont reçu une préparation orale de phosphate de fludarabine à raison de 40 mg/m2/jour pendant 5 jours à intervalle de 4 semaines (durée du cycle) pendant 6 à 8 cycles. La réponse au traitement a été évaluée de 3 à 5 semaines après le dernier cycle selon les critères IWCLL et NCI. Les analyses de qualité de vie ont été réalisées avec le questionnaire de qualité de vie QLQ-30 de l'Organisation européenne de recherche sur le traitement du cancer (OERTC) et de l'indice de qualité de vie de Spitzer. Les événements indésirables les plus fréquents étaient généralement d'intensité légère à modérée et jugés traitables et réversibles. Parmi ceux- ci, mentionnons la myélosuppression, l'infection, la nausée, les vomissements et la diarrhée. La posologie a dû être diminuée chez quatorze patients, pour cause de myélosuppression dans la majorité des cas.

A propos de la LLC-B

La leucémie lymphoide chronique B (LLC-B) est la forme la plus courante de leucémie adulte, touchant près de 60 000 Américains et autant d'Européens chaque année. Cette maladie affecte généralement les gens de plus de 50 ans. La LLC est caractérisée par l'accumulation de leucocytes fonctionnellement immatures (lymphocytes) dans la moelle osseuse, le sang, la lymphe et les autres organes. Le sang renferme deux types de lymphocytes, soit les lymphocytes B et T. Environ 95 % des cas de LLC impliquent des lymphocytes B cancéreux. Parce que la durée de vie de ces lymphocytes B est plus longue que la normale, ils s'accumulent et finissent par ne laisser aucune place aux globules sanguins sains et normaux. L'accumulation de cellules fonctionnellement immatures dans la moelle osseuse empêche la production de cellules saines, problème qui peut s'avérer mortel. Parmi les symptômes de cette maladie, mentionnons la fatigue, les douleurs osseuses, les sueurs nocturnes, la perte d'appétit et l'amaigrissement. Si la moelle osseuse est atteinte, la LLC peut également provoquer l'affaiblissement du système immunitaire, exposant alors le malade à un risque accru d'infection.

A propos du phosphate de fludarabine

Le phosphate de fludarabine est un traitement de deuxième intention des cas de LLC-B ayant résisté aux agents de chimiothérapie à alkylation. Le phosphate de fludarabine fait actuellement l'objet d'études afin d'évaluer sa pertinence comme traitement de première intention du LLC-B et les résultats obtenus jusqu'à présent sont encourageants. Il fait également l'objet d'études pour le traitement de divers cancers et a reçu en 2001 une autorisation de Santé Canada pour le traitement du lymphome non hodgkinien d'évolution lente.

Le phosphate de fludarabine est un agent de chimiothérapie cytotoxique qui tue les leucocytes malins et sains. Contrairement aux chimiothérapies cytotoxiques à alkylation, qui créent un environnement toxique dans le sang afin de détruire les cellules malignes, le phosphate de fludarabine, analogue nucléosidique de la purine, raccourcit la durée de vie des cellules leucémiques existantes et inhibe la production de nouvel ADN, empêchant ainsi la multiplication des cellules leucémiques.

Les résultats d'un essai révèlent le potentiel d'un traitement d'entretien par l'alemtuzumab, qui prolonge l'intervalle précédant la progression de la maladie et l'espérance de vie chez les personnes atteintes de leucémie lymphocytaire chronique.

Professeur Coiffier

Philadelphie, le 10 décembre 2002 - Les résultats d'un essai présentés cette semaine à l'occasion de l'assemblée annuelle 2002 de l'American Society of Hematology (ASH) révèlent la supériorité d'un traitement d'entretien par l'alemtuzumab (Campath(MD) ou MabCampath(MD)) par rapport au traitement standard par l'alemtuzumab administré antérieurement dans les cas de leucémie lymphocytaire chronique de type B (LLC-B), de lymphome non hodgkinien et de leucémie prolymphocytaire de type T. Les résultats de l'essai de phase II, étude pilote ayant nécessité l'inclusion de 17 sujets et menée par le service d'hématologie du Centre hospitalier Lyon-Sud, révèlent que le traitement d'entretien par l'alemtuzumab a prolongé l'intervalle précédant la progression de la maladie ainsi que l'espérance de vie, sans entraîner de toxicité hématologique ni de complications infectieuses.

Une étude antérieure avait déjà démontré l'efficacité clinique de l'alemtuzumab grâce à un traitement standard administré séquentiellement à des doses de 3, de 10 et de 30 mg, puis à des doses de 30 mg à raison de 3 fois par semaine durant une période de 4 à 12 semaines. Dans le cadre de cette étude, 6 sujets ont reçu le traitement standard jusqu'à l'obtention d'une réponse partielle, suivi d'un traitement d'entretien reposant sur l'administration hebdomadaire ou bimensuelle d'une dose de 30 mg, ainsi que l'administration mensuelle d'une dose de 30 mg pour une période minimale de 4 mois. Le taux de réponse au traitement standard s'est établi à 50 %; en général, l'intervalle précédant la progression de la maladie était inférieur à 6 mois. De plus, la survie médiane s'est établie à 5,6 mois. Chez le groupe des 6 sujets ayant reçu le traitement d'entretien, le taux de réponse s'est élevé à plus de 80 % (5 sujets sur 6) et l'intervalle précédant la progression de la maladie, à 9,5 mois.

Toutefois, les chercheurs n'ont pas encore établi la survie médiane, bien que l'analyse la plus récente ait permis de dégager un suivi médian de 11,5 mois.

"Ces résultats sont particulièrement encourageants, non seulement parce que nous avons constaté une amélioration de la réponse au traitement, de même qu'une prolongation de la survie médiane et de l'intervalle précédant la progression de la maladie, mais aussi parce que les effets secondaires ne se sont pas intensifiés durant la prolongation du traitement", a déclaré la Dre Catherine Thieblemont, affiliée au centre hospitalier et experte principale de l'essai.

"Même s'il s'agit d'une étude pilote restreinte, ses résultats nous ont permis d'étendre le traitement à un plus grand nombre de malades et de confirmer les données, qui nécessitent un approfondissement. Nous demeurons optimistes face aux possibilités d'un traitement d'entretien par l'alemtuzumab", a ajouté le Dr Bertrand Coiffier, autre expert de l'essai.

Détails de l'essai

Six sujets, dont 4 atteints de leucémie lymphocytaire chronique de type B et 2 d'un petit lymphome lymphocytaire, ont reçu le nouveau traitement d'entretien et fait l'objet de comparaisons avec un groupe de 11 sujets ayant reçu le traitement standard. (Ce groupe était composé de deux sujets atteints de leucémie lymphocytaire chronique de type B, de trois sujets atteints de leucémie prolymphocytaire de type T, de deux sujets atteints d'un petit lymphome lymphocytaire, d'un sujet atteint d'un lymphome du mantelet, de deux sujets atteints d'un lymphome folliculaire et d'un sujet atteint d'un lymphome de la zone marginale.)

Cinquante pour cent des sujets ayant reçu le traitement d'entretien ont suivi plus de 3 régimes thérapeutiques, comparativement à 67 % des sujets ayant reçu le traitement standard. L'équipe de recherche a observé des toxicités hématologiques et des complications infectieuses, dont elle avait d'ailleurs prévu les manifestations. Dans tous les cas, exception faite de la neutropénie, qui a atteint un pourcentage identique de sujets dans les deux groupes, ces effets se sont produits moins fréquemment au sein du groupe ayant reçu le traitement d'entretien. De plus, l'équipe de recherche a appliqué des mesures de prophylaxie des infections au sein des deux groupes.

Profil de l'alemtuzumab

L'alemtuzumab est le seul et unique anticorps monoclonal humanisé dont on a autorisé la mise en marché pour assurer le traitement de la leucémie lymphocytaire chronique de type B (LLC-B). En outre, il est devenu le premier médicament dont on a démontré l'efficacité dans le traitement de la LLC-B réfractaire aux agents alkylants et à Fludara. Aucun autre agent thérapeutique n'a révélé une efficacité comparable chez ce groupe de sujets. Le mode d'action de Campath diffère complètement des traitements standards, puisqu'il cible sélectivement l'antigène CD 52 à la surface des lymphocytes malins. Ce phénomène active le processus de lyse, soit la destruction des cellules malignes. Ces processus favorisent l'élimination des lymphocytes malins du sang, de la moelle osseuse et des autres organes affectés; par conséquent, ils peuvent accroître l'espérance de vie du malade. L'alemtuzumab est autorisé comme traitement des malades atteints de leucémie lymphocytaire chronique de type B et n'ayant pas répondu au phosphate de fludarabine, agent thérapeutique de deuxième intention de la LLC-B, ainsi que des malades réfractaires aux autres traitements et ayant subi une récidive cancéreuse. D'autres emplois de l'alemtuzumab font l'objet d'études, notamment son administration sous-cutanée comme traitement de première intention, ainsi que diverses associations et séquences thérapeutiques, notamment Fludara et d'autres anticorps monoclonaux comme traitements de première ou de deuxième intention.

La leucémie lymphocytaire chronique de type B (LLC-B)

La leucémie lymphocytaire chronique de type B (LLC-B) est la forme de leucémie la plus courante chez l'adulte. Chaque année, elle frappe environ 60?000 personnes aux Etats-Unis et autant en Europe. Le plus souvent, les gens âgés de 50 ans et plus reçoivent le diagnostic de cette maladie. La leucémie lymphocytaire chronique se caractérise par l'accumulation de leucocytes fonctionnellement immatures (lymphocytes) au sein de la moelle osseuse, du sang, du tissu lymphatique et d'autres organes. Deux types de lymphocytes sont présents dans le sang, soit les lymphocytes B et T. Près de 95 pour cent des cas de leucémie lymphocytaire chronique impliquent des lymphocytes B cancéreux. Parce que les lymphocytes B ont une durée de vie supérieure à la normale, ils s'accumulent et "évincent" les globules sanguins normaux et sains. L'accumulation de cellules fonctionnellement immatures au sein de la moelle osseuse exclut la production de cellules saines et peut comporter une issue fatale. Les symptômes de la leucémie se traduisent par de la fatigue, des douleurs osseuses, des sueurs nocturnes, ainsi que par une perte de poids et d'appétit. Cependant, l'atteinte de la moelle osseuse peut affaiblir le système immunitaire et exposer ainsi le malade à un risque d'infection accru.