nuance

Le daratumumab prolonge la survie sans progression de manière significative en combinaison avec le lénalidomide et la dexaméthasone chez les patients atteints d'un myélome multiple.

Ces différents résultats seront exposés lors de la conférence de presse prévue le vendredi 10 juin à 8 h 30 dans le cadre du 21e congrès annuel de l'Association européenne d'hématologie (AEH), et ont été retenus pour être présentés de 16 h 47 à 17 h lors du symposium présidentiel, également prévu le vendredi 10 juin(abstract : LB2238).

  • Les résultats de l'essai de phase III baptisé MMY3003 (POLLUX) démontrent une réduction de 63 % du risque de progression grâce à l'association du daratumumab à une bithérapie lénalidomide-dexaméthasone.
  • Ces résultats seront présentés lors du symposium présidentiel du congrès annuel de l'Association européenne d'hématologie (AEH) (abstract : LB2238).

Janssen-Cilag International NV annonce aujourd'hui les résultats de l'essai de phase III baptisé MMY3003 (POLLUX), qui étudie l'immunothérapie au daratumumab en association avec une bithérapie au lénalidomide (un agent immunomodulateur) et à la dexaméthasone (un corticostéroïde), l'un des traitements de référence actuels, et démontre une réduction significative de 63 % du risque de progression de la maladie ou de décès (survie sans progression) par rapport à la seule bithérapie lénalidomide-dexaméthasone chez les patients atteints d'un myélome multiple ayant déjà au minimum bénéficié d'un traitement de première ligne (risque relatif : 0,37 - IC à 95 % : 0,27 à 0,52 - p < 0,0001)1. La survie sans progression médiane n'a pas encore été atteinte avec le daratumumab et est de 18,4 mois pour les patients uniquement traités par bithérapie lénalidomide-dexaméthasone1. Le daratumumab augmente par ailleurs le taux de réponse global de manière significative (93 % contre 76 % - p < 0,0001) 1.

Ces différents résultats seront exposés lors de la conférence de presse prévue le vendredi 10 juin à 8 h 30 dans le cadre du 21e congrès annuel de l'Association européenne d'hématologie (AEH), et ont été retenus pour être présentés de 16 h 47 à 17 h lors du symposium présidentiel, également prévu le vendredi 10 juin(abstract : LB2238).

« Le daratumumab induit une réponse significative et durable en association avec le traitement de référence retenu : le taux de rémission est plus que doublé chez ces patients ayant déjà au moins reçu un traitement de première ligne », explique le docteur Meletios A. Dimopoulos du département de thérapie clinique de l'Alexandra General Hospital d'Athènes en Grèce et de la faculté de médecine de la National and Kapodistrian University, qui est l'auteur principal de l'abstract. « Ces résultats remarquables soulignent les avantages cliniques d'une thérapie s'appuyant sur le daratumumab chez les patients ayant déjà au moins bénéficié d'un traitement de première ligne ».

Hormis les résultats positifs obtenus pour l'indicateur de résultat principal, à savoir une amélioration significative de la survie sans progression pour une période médiane de suivi de 13,5 mois, ainsi que l'augmentation significative constatée du taux de réponse global par rapport à la seule bithérapie lénalidomide-dexaméthasone, le daratumumab a en outre plus que doublé le taux de rémission (43 % contre 19 % - p < 0,0001) et offre d'excellents taux de réponse partielle (76 % contre 44 % - p < 0,0001)1. L'incidence du recours au daratumumab est uniforme pour l'ensemble des groupes de patients étudiés dans le cadre de l'essai.

« Nous sommes très heureux des résultats obtenus par le daratumumab dans le traitement du myélome multiple. L'essai MMY3003 est la seconde étude de phase III portant sur l'association du daratumumab à un traitement de référence qui satisfait à l'indicateur de résultat principal avant l'analyse finale », souligne Jane Griffiths, présidente de la division Europe, Moyen-Orient et Afrique chez Janssen. « Ces éléments seront examinés plus en détail aujourd'hui à l'occasion du congrès annuel de l'AEH et nous nous réjouissons de cet événement particulièrement passionnant pour Janssen Oncology ».

Globalement, le profil d'innocuité observé en cas d'association du daratumumab avec les traitements de référence retenus est similaire au profil d'innocuité déjà identifié pour la monothérapie au daratumumab (D) et pour la bithérapie lénalidomide-dexaméthasone (LD). Des taux similaires d'interruption du traitement ont été observés (7 % /8 %) en raison d'effets secondaires liés à ce dernier pour le groupe expérimental et le groupe de contrôle1. Les effets secondaires les plus courants (> 25 %) liés aux traitements (DLD/LD) sont la neutropénie (59 % / 43 %), la diarrhée (43 % / 25 %), la fatigue (35 % / 28 %), les infections des voies respiratoires supérieures (32 % / 21 %), l'anémie (31 % / 35 %), la constipation (29 % / 25 %), la toux (29 % / 13 %), la thrombocytopénie (27 % / 27 %) et les spasmes musculaires (26 % / 19 %)1. Les effets secondaires les plus courants (> 10 %) de niveau 3 ou 4 liés aux traitements sont la neutropénie (52 % / 37 percent), la thrombocytopénie (13 % / 14 %) et l'anémie (12 % / 20 %)1. Le taux des infections de niveau 3 ou 4 est de 28 % contre 23 % et l'infection la plus courante de niveau 3 ou 4 (≥ 5 %) est la pneumonie (8 % / 8 %)1. Les réactions associées à la perfusion de daratumumab (48 % des patients) sont principalement de niveau 1 ou 2 (niveau 3 ou 4 : 5 % / 0 %) et surviennent pour la plupart (92 %) lors de la première perfusion1.

L'essai MMY3003 (POLLUX) en bref1

L'essai international randomisé ouvert multicentrique contrôlé de phase III baptisé MMY3003 (POLLUX) a étudié 569 patients atteints d'un myélome multiple et ayant déjà reçu au moins un traitement de première ligne. Les patients ont aléatoirement reçu un traitement au daratumumab en association à une bithérapie lénalidomide-dexaméthasone ou uniquement une bithérapie lénalidomide-dexaméthasone. Les participants ont été traités jusqu'à observation d'une progression de la maladie ou d'un niveau de toxicité inacceptable, ou jusqu'à apparition d'un autre motif d'interruption du traitement. 19 % des patients avaient déjà au moins atteint un traitement de troisième ligne, 86 % des patients avaient bénéficié d'un traitement antérieur utilisant un inhibiteur du protéasome, 55 % avaient bénéficié d'un traitement antérieur utilisant un agent immunomodulateur (le lénalidomide pour 18 % des patients) et 44 % des patients avaient été précédemment traités à l'aide d'un inhibiteur du protéasome et d'un agent immunomodulateur. Par ailleurs, 27 % des patients étaient réfractaires à leur dernière ligne de traitement, 18 % étaient réfractaires à un inhibiteur du protéasome et aucun n'était réfractaire au lénalidomide.

Le 20 mai 2016, l'essai MMY3003 a été interrompu anticipativement, une analyse intermédiaire ayant démontré la satisfaction de l'indicateur de résultat principal, à savoir une amélioration significative de la survie sans progression. Sur la base des recommandations d'un comité indépendant d'analyse des données, le traitement au daratumumab a été proposé aux patients du groupe de contrôle après constatation d'une progression avérée de la maladie.

À propos du daratumumab

Le daratumumab est un biomédicament qui cible la protéine de surface CD38, dont l'expression est élevée dans les cellules d'un myélome multiple, indépendamment du stade de la maladie2-4. Le daratumumab provoque une destruction rapide par apoptose (mort programmée) des cellules tumorales5,6 et par l'entrée en action de différents mécanismes immunitaires, parmi lesquels la cytotoxicité dépendante du complément (CDC), la cytotoxicité dépendante des anticorps (ADCC) et la phagocytose dépendante des anticorps (ADCP)5,7,8. Le daratumumab démontre également un effet immunomodulateur qui contribue à la destruction des cellules tumorales grâce à une diminution des cellules suppressives immunitaires, qui comprennent les cellules T régulatrices et les cellules suppressives myéloïdes5,9. Cinq essais cliniques de phase III portant sur le daratumumab sont actuellement en cours, pour un traitement de première ligne et au-delà. D'autres essais sont également en cours ou planifiés afin d'évaluer son potentiel pour d'autres pathologies malignes ou pré-malignes présentant une expression élevée de la protéine de surface CD38. Pour en savoir plus, rendez-vous sur www.clinicaltrials.gov.

En mai 2016, le daratumumab a reçu un agrément conditionnel de la Commission européenne pour la monothérapie chez les patients adultes atteints d'un myélome multiple récidivant et réfractaire ayant précédemment bénéficié d'une thérapie utilisant un inhibiteur du protéasome et un agent immunomodulateur, et chez lesquels la maladie a progressé lors de la dernière thérapie5. Le daratumumab a également été agréé pour une évaluation accélérée, une procédure réservée aux médicaments susceptibles de présenter un intérêt majeur de santé publique et plus particulièrement de permettre des innovations thérapeutiques10.

En août 2012, Janssen Biotech, Inc. et Genmab A/S ont signé un contrat mondial accordant à Janssen une licence exclusive de développement, de fabrication et de commercialisation du daratumumab.

À propos du myélome multiple

Le myélome multiple est une leucémie incurable provoquée par la prolifération incontrôlée de plasmocytes malins dans la moelle osseuse11,12. On parle de cancer réfractaire lorsque la maladie résiste au traitement ou, dans le cas du myélome multiple, lorsqu'une progression est observée dans les 60 jours de la dernière thérapie13,14. On parle de cancer récidivant lorsqu'une rechute est observée après une période de rémission initiale, partielle ou totale15. Le myélome multiple représente environ 1 % de l'ensemble des cancers et 15 à 20 % des pathologies hématologiques malignes dans le monde16 et est identifié en tant que maladie orpheline en Europe et aux États-Unis.Les estimations à l'échelle mondiale indiquent 124 225 personnes diagnostiquées et 87 084 décès dus à la maladie en 201517,18. Bien que certains patients atteints d'un myélome multiple ne présentent aucun symptôme, la plupart des patients sont diagnostiqués en raison de symptômes tels que des fractures ou des douleurs osseuses, une faible numération des hématies, de la fatigue, une élévation du taux de calcium, des problèmes rénaux ou des infections12. En cas de rechute à l'issue de l'un des traitements de référence (qui comprennent les inhibiteurs du protéasome et les agents immunomodulateurs), le pronostic est généralement défavorable et peu de solutions subsistent19.

À propos des sociétés pharmaceutiques Janssen

Le groupe pharmaceutique Janssen (qui fait partie de Johnson & Johnson) travaille sans relâche à la création d'un monde sans maladie. Nous aspirons avant tout à améliorer la vie de chacun par la découverte de moyens novateurs et plus performants de prévenir, diagnostiquer, traiter et soigner un maximum de pathologies. Nous rassemblons les meilleurs talents et nous étudions les méthodes scientifiques les plus prometteuses. Nous sommes le groupe Janssen. Nous collaborons avec le monde entier pour préserver la santé de chaque individu. Pour en savoir plus, rendez-vous sur www.janssen.com/emea. Suivez-nous sur www.twitter.com/janssenEMEA.

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Avertissements concernant les déclarations prospectives

Ce communiqué de presse renferme des « forward-looking statements » (déclarations prévisionnelles) tels que définis par la loi américaine (Private Securities Litigation Reform Act, 1995), qui portent sur le développement de produits ainsi que sur une nouvelle indication potentielle. Il convient de ne pas se fier à ces déclarations prévisionnelles, qui reposent sur des hypothèses quant au déroulement futur des événements. Si ces hypothèses devaient s'avérer inexactes ou que des risques ou incertitudes identifiés ou non devaient se matérialiser, les résultats effectifs pourraient s'écarter substantiellement des prévisions et projections établies par Janssen-Cilag International NV et / ou Johnson & Johnson. Ces risques et incertitudes comprennent notamment les difficultés et incertitudes inhérents à la recherche-développement, y compris le caractère incertain de l'efficacité clinique d'un produit et de l'obtention des agréments réglementaires et le caractère incertain de la réussite commerciale ; la concurrence, y compris les avancées technologiques, les nouveaux produits et les brevets obtenus par les concurrents ; les difficultés en matière de brevets ; les difficultés et retards de fabrication ; l'évolution des comportements et des profils d'achat ainsi que les difficultés financières des utilisateurs de produits et de services de santé ; l'évolution des lois et réglementations en vigueur, y compris les réformes en matière de santé dans le monde ; et la tendance à la maîtrise des frais de santé. Une liste et une description plus détaillées de ces risques et incertitudes ainsi que d'autres facteurs est disponible dans le rapport annuel de Johnson & Johnson pour l'exercice clos au 3 janvier 2016 établi selon le formulaire 10-K (y compris l'annexe 99) ainsi que dans les autres documents déposés auprès de la commission américaine des valeurs mobilières (SEC, Securities and Exchange Commission). Un exemplaire de ces documents est disponible en ligne sur les sites www.sec.gov et www.jnj.com, ainsi que sur demande auprès de Johnson & Johnson. Les sociétés pharmaceutiques du groupe Janssen et Johnson & Johnson déclinent toute responsabilité de mise à jour des déclarations prévisionnelles susvisées en raison de nouvelles informations ou d'événements ou de développements futurs.

Références

1. Dimopoulos M, Oriol A, Nahi H, et al. An open-label, randomised phase 3 study of daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone (DRd) versus lenalidomide and dexamethasone (Rd) in relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM): Pollux. Presentation at 21st Congress of the European Hematology Association (EHA), Copenhagen, Denmark; 9-12 June 2016: abstract LB2238. Disponible à l'adresse : http://learningcenter.ehaweb.org/eha/2016/21st/135349/meletios.a.dimopoulos.an.open-label.randomised.phase.3.study.of.daratumumab.html?f=p16m3l11456 (consultation : juin 2016).

2. Fedele G, di Girolamo M, Recine U, et al. CD38 ligation in peripheral blood mononuclear cells of myeloma patients induces release of protumorigenic IL-6 and impaired secretion of IFNgamma cytokines and proliferation. Mediat Inflamm. 2013;2013:564687.

3. Lin P, Owens R, Tricot G, et al. Flow cytometric immunophenotypic analysis of 306 cases of multiple myeloma. Am J Clin Pathol. 2004;121:482-8.

4. Santoconito AM, Consoli U, Bagnato S, et al. Flow cytometric detection of aneuploid CD38 plasmacells and CD19 B-lymphocytes in bone marrow, peripheral blood and PBSC harvest in multiple myeloma patients. Leuk Res. 2004;28:469-77.

5. DARZALEX® Summary of Product Characteristics. Disponible à l'adresse : http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004077/WC500207296.pdf (consultation : juin 2016).

6. Jansen JH, Bross P, Overdijk MB, et al. Daratumumab, a human CD38 antibody induces apoptosis of myeloma tumor cells via Fc receptor-mediated crosslinking. Blood. 2012;120(21):abstract 2974.

7. de Weers M, Tai YT, van der Veer MS, et al. Daratumumab, a novel therapeutic human CD38 monoclonal antibody, induces killing of multiple myeloma and other hematological tumors. J Immunol. 2011;186:1840-8.

8. Overdijk MB, Verploegen S, Bögels M, et al. Antibody-mediated phagocytosis contributes to the anti-tumor activity of the therapeutic antibody daratumumab in lymphoma and multiple myeloma. MAbs. 2015;7:311-21.

9. Krejcik J, Casneuf T, Nijhof I, et al. Daratumumab depletes CD38 immune-regulatory cells, promotes T-cell expansion, and skews T-cell repertoire in multiple myeloma. Blood. 2016; pii: blood-2015-12-687749 (Epub avant publication).

10. Johnson & Johnson. Janssen’s daratumumab accepted for accelerated CHMP assessment for treatment of European patients with heavily pre-treated multiple myeloma. Disponible à l'adresse : http://www.jnj.com/news/all/Janssens-daratumumab-accepted-for-accelerated-CHMP-assessment-for-treatment-of-European-patients-with-heavily-pre-treated-multiple-myeloma (consultation : juin 2016).

11. American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: overview. Disponible à l'adresse : http://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/overview (consultation : juin 2016).

12. American Cancer Society. Multiple myeloma: detailed guide. Disponible à l'adresse : http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003121-pdf.pdf (consultation : juin 2016).

13. National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms: refractory cancer. Disponible à l'adresse : http://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?cdrid=45863 (consultation : juin 2016).

14. Richardson P, Mitsiades C, Schlossman R, et al. The treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007:317-23.

15. National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms: relapse. Disponible à l'adresse : http://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?cdrid=45866 (consultation : juin 2016).

16. Becker N. Epidemiology of multiple myeloma. Recent results in cancer research. Recent Results Cancer Res. 2011;183:25-35.

17. GLOBOCAN 2012: Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide: number of new cancers in 2015. Disponible à l'adresse : http://globocan.iarc.fr/old/burden.asp?selection_pop=224900&Text-p=World&selection_cancer=17270&Text-c=Multiple myeloma&pYear=3&type=0&window=1&submit= Execute (consultation : juin 2016).

18. GLOBOCAN 2012: Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide: number of cancer deaths in 2015. Disponible à l'adresse : http://globocan.iarc.fr/old/burden.asp?selection_pop=224900&Text-p=World&selection_cancer=17270&Text-c=Multiple myeloma&pYear=3&type=1&window=1&submit= Execute (consultation : juin 2016).

19. Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 2012;26:149-57.

Juin 2016

PHEM/DAR/0516/0005

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